再発/難治性神経芽細胞腫または再発/難治性骨肉腫に対するIL-15 + iCaspase9でGD2を標的とするCAR T細胞の研究
再発/難治性神経芽腫または再発/難治性骨肉腫の患者に投与された、第2世代GD2キメラ抗原受容体、IL-15、およびiCaspase9セーフティスイッチを発現する自己活性化T細胞の第I相研究
体には、感染症や病気と戦うさまざまな方法があります。 がんと闘うための完璧な方法は 1 つではないようです。 この調査研究は、抗体と T 細胞という、病気と闘う 2 つの異なる方法を組み合わせたものです。 抗体は、感染症と闘い、細菌や有毒物質によって引き起こされる病気から体を守る分子です。 抗体は、それらの細菌や物質にくっつくことで機能し、それらが増殖して悪影響を引き起こすのを防ぎます. T細胞は、腫瘍細胞や感染細胞を含む他の細胞を殺すことができる特別な感染と闘う血液細胞です. がん患者の治療には、抗体と T 細胞の両方が使用されてきました。 どちらも有望ですが、単独ではほとんどの患者を治すには不十分です。
この多施設研究は、より効果的な治療法を作成するために、T 細胞と抗体の両方を組み合わせるように設計されています。 研究されている治療法は、インターロイキン (IL)-15 を発現するジシアロガングリオシド (GD2) 抗原を標的とする自己 T リンパ球キメラ抗原受容体細胞 (CAR) 細胞と、誘導性カスパーゼ 9 セーフティ スイッチ (iC9) としても知られるものです。 iC9.GD2.CAR.IL-15 T 細胞。
調査の概要
詳細な説明
以前の研究では、T細胞に抗体の一部が付着していると、がん細胞をよりよく認識して殺すことが示されています. この研究で使用される抗体は、抗 GD2 と呼ばれます。 この抗体は血液中に浮遊し、神経芽腫細胞と呼ばれるがん細胞を検出して付着させることができます。これは、神経芽腫細胞が GD2 と呼ばれる細胞の外側に物質を持っているためです。 この研究では、抗 GD2 抗体が変更され、血中に自由に浮遊する代わりに、T 細胞に結合するようになりました。 ただし、iC9.GD2.CAR.IL-15 T 細胞が体内でどれくらいの期間存続するかは不明であるため、がん細胞と戦う可能性はよくわかっていません。
GD2-CAR-T 細胞の抗腫瘍力を向上させるために、これらの細胞に 2 つの成分が追加されました。 GD2-CAR-T細胞がより効果的に腫瘍細胞を攻撃できるように、IL-15遺伝子が追加されました。 インターロイキン-15 (IL-15) は、細胞が互いに通信するために使用する化学物質です。 IL-15 を CAR-T 細胞と組み合わせて使用した他の研究では、CAR-T 細胞が体内で生存し、成長できるようにする身体の能力が増加することが示されています。 iC9 遺伝子は「オフ スイッチ」として追加されたので、重大な副作用がある場合に GD2-CAR-T 細胞の活動を止めることができます。 GD2抗体のみを投与された患者で以前に見られた悪い副作用には、痛みが含まれます。 この研究では、通常の痛みの治療に反応しない激しい痛みを経験した場合、「停止スイッチ」を使用して GD2-CAR-T 細胞をオフにすることができます。
この研究には、少なくとも10人の成人被験者と10人の小児被験者が登録されます。プロトコルに概説されているように、すべての被験者は、細胞注入の前にリンパ除去化学療法を受けます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Lori Stravers
- 電話番号：919-445-4208
- メール：UNCImmunotherapy@med.unc.edu
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Lauren Higgins
- 電話番号：+1 (919) 966-4432
- メール：UNCImmunotherapy@med.unc.edu
研究場所
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- 引きこもった
- Emory - Winship Cancer Institute
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North Carolina
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Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27599-7295
- 募集
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
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主任研究者：
- George Hucks, MD
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コンタクト：
- Catherine Cheng
- 電話番号：919-445-4208
- メール：UNCImmunotherapy@med.unc.edu
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コンタクト：
- Caroline Babinec
- 電話番号：919-962-7426
- メール：UNCImmunotherapy@med.unc.edu
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
適格性を判断するために必要なすべての臨床および検査データは、ソースドキュメントとして機能する被験者の医療/研究記録で利用可能でなければなりません。
iC9.GD2.CAR.IL-15 T細胞製品調製の性質上、被験者は最初の研究登録資格について評価され（細胞調達の前に）、その後、リンパ球除去を開始する前およびT細胞の前に基準を満たす必要があります注入。
研究の包含基準：
- 法定後見人が署名した書面による HIPAA 承認。
- 60以上のランスキーまたはカルノフスキーのパフォーマンスステータスによって定義される適切なパフォーマンスステータス（ランスキーは
- -平均余命は12週間以上。
- 初回診断時の神経芽腫または神経節芽腫の組織学的確認。 骨髄サンプルは、神経芽細胞腫の確認、診断時の骨肉腫の確認として許容されます
持続性/難治性または再発性疾患を伴う高リスク神経芽細胞腫で、次のように定義されます:
- 積極的な多剤併用療法の完了後の神経芽腫の初回またはそれ以上の再発。
- 積極的な多剤併用療法中の進行性神経芽腫の最初のエピソード。 -持続性/難治性神経芽腫は、改訂された国際神経芽細胞腫反応基準（INRC）による完全な反応よりも少ないことによって定義されます。高リスクの神経芽細胞腫プロトコル（A3973またはANBL0532)。
- -患者は、初期診断時に高リスク神経芽腫と診断されなければならない、または初期診断時に非高リスクである場合、プロトコールで定義されているように生後18か月以上の場合に転移進行の証拠があったか、または再発または難治性骨肉腫に反応しない標準治療。
- 神経芽細胞腫を有する被験者の改訂INRCによる測定可能または評価可能な疾患、または骨肉腫を有する被験者の固形腫瘍基準における応答評価基準（RECIST）v1.1基準による測定可能な疾患。
以下によって定義される適切な中枢神経系機能：
- 既知の中枢神経系 (CNS) 疾患なし
- 抗てんかん薬治療を必要とする発作性疾患がない
以下の除外基準のいずれかを満たす被験者の除外基準は、この研究に参加することができません（調達、リンパ球除去、および細胞注入）。
- -妊娠中または授乳中（注：母親が研究で治療を受けている間、将来の使用のために母乳を保存することはできません）.
- -治療を必要とする活動性および/または進行性の既知の追加の悪性腫瘍があります。
- マウスタンパク質含有製品に対する過敏症反応の病歴。
- -シクロホスファミドまたはフルダラビンに対する過敏症の病歴。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：iC9.GD2.CAR.IL-15 T細胞
連続再評価法（CRM）を使用して、2〜6人の被験者で構成される用量漸増コホートで投与される細胞の最大耐用量（MTD）を推定します。
最終的な MTD は、用量制限毒性 (DLT) の推定確率が 20% の目標毒性率に最も近い用量になります。
3 つの細胞用量が評価されます: 0.5 x 10^6 細胞/kg、1.0 x 10^6 細胞/kg、1.5 x 10^6 細胞/kg。
コホートの登録はずらされ、各被験者は、別の被験者がその用量レベルで登録される前に、DLTの発生なしに少なくとも2週間の細胞治療を完了する必要があります。
次に高い用量レベルでの登録が考慮される前に、最低2人の被験者が注入後4週間のDLT期間を完了する必要があります。
用量レベル 1 が許容用量を超えていると判断された場合、被験者が 0.25 x 10^6 細胞/kg を投与される用量レベル -1 まで減量されます。
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3 つの線量レベルが評価されています: 0.5 x 10^6、1.0 x 10^6、1.5 x 10^6
細胞注入前のリンパ球枯渇のため、1～2日目に500 mg/m^2のIV投与
細胞注入前のリンパ球枯渇のため、1～4日目に30 mg/m^2のIV投与
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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再発性または難治性神経芽細胞腫または再発/難治性骨肉腫の小児被験者に投与された iC9.GD2.CAR.IL-15 T 細胞の安全性と忍容性の尺度として有害事象が発生した参加者の数
時間枠：4週間
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毒性は、米国国立がん研究所の有害事象 (AE) に関する共通用語基準 (CTCAE、バージョン 5.0)、AE 報告に利用できる記述用語に従って分類および等級付けされます。
等級 (重症度) スケールは、AE 用語/症状ごとに提供されます。グレード 1 (軽度; 無症状);グレード 2 (中等度; 最小限、局所または非侵襲的介入が必要);グレード 3 (重度または医学的に重要であるが、すぐに生命を脅かすものではない; 入院が必要; 身体障害者);グレード 4 (生命を脅かす結果、緊急の介入が必要);グレード 5 (AE に関連する死亡)。
免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群 (ICANS) の症状は、プロトコルに概説されている基準に従って、1 (軽度) から 4 (重大) のスケールで等級付けされます。
サイトカイン放出症候群 (CRS) は、プロトコルに概説されている基準に従って、1 (軽度) からグレード 5 (死亡) のスケールで等級付けされます。
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4週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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再発または難治性の神経芽細胞腫または再発/難治性の骨肉腫の小児被験者に投与された iC9.GD2.CAR.IL-15 T 細胞の最大耐量 (MTD) を特定する
時間枠：4週間
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IC9.GD2.CAR.IL-15 T細胞の忍容性は、NCI-CTCAE基準およびセクション12.4に概説されているCRSグレーディング基準によって評価され、神経毒性/ ICANSはセクション12.5に概説されている基準に従ってグレーディングされます
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4週間
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In vivo での iC9.GD2.CAR.IL-15 細胞の増殖と持続性
時間枠：15年間
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In vivo での iC9.GD2.CAR.IL-15 T 細胞の持続性は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) および末梢血サンプルのフローサイトメトリーによって決定されます。
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15年間
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RECIST v1.1による改訂国際神経芽細胞腫反応基準（INCR）または再発/難治性骨肉腫による再発性または難治性神経芽細胞腫の小児被験者におけるiC9.GD2.CAR.IL-15 t細胞投与に対する抗腫瘍反応率
時間枠：6週間
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IC9.GD2.CAR.IL-15 T 細胞注入に対する全体的な反応率 (ORR = 完全 (CR) + 部分 (PR) + マイナー (MR) 反応) は、改訂された国際神経芽細胞腫反応基準 (INRC) を使用して決定されます。神経芽細胞腫の被験者。
骨肉腫患者の全奏効率 (ORR = 完全奏効 (CR) + 部分奏効 (PR)) は、固形腫瘍における奏効評価基準 (RECIST) バージョン 1.1 を使用して測定されます。
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6週間
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IC9.GD2.CAR.IL-15 T細胞で治療された再発または難治性の神経芽細胞腫または再発/難治性の骨肉腫の小児被験者における全生存期間（OS）
時間枠：15年間
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OSは、iC9.GD2.CAR.IL-15 T細胞の投与日から死亡日まで測定されます
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15年間
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IC9.GD2.CAR.IL-15 T細胞で治療された再発または難治性の神経芽細胞腫または再発/難治性の骨肉腫の小児被験者における無増悪生存期間（PFS）
時間枠：15年間
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PFS は、iC9.GD2.CAR.IL-15 T 細胞の投与日から、治療の失敗または CR または PR からの再発、または何らかの原因による死亡の徴候および症状が発現した日までと定義されます。
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15年間
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：George Hucks, MD、UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
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- フルダラビン
その他の研究ID番号
- LCCC 1743-ATL
- K12CA120780 (米国 NIH グラント/契約)
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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