Estudio de células T con CAR dirigidas a GD2 con IL-15+iCaspase9 para neuroblastoma recidivante/refractario u osteosarcoma recidivante/refractario
Un estudio de fase I de células T activadas autólogas que expresan un receptor de antígeno quimérico GD2 de segunda generación, IL-15 y un interruptor de seguridad iCaspase9 administrado a pacientes con neuroblastoma en recaída/refractario u osteosarcoma en recaída/refractario
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Ninguna forma única parece perfecta para combatir el cáncer. Este estudio de investigación combina dos formas diferentes de combatir la enfermedad: anticuerpos y células T. Los anticuerpos son moléculas que combaten las infecciones y protegen tu cuerpo de enfermedades causadas por bacterias y sustancias tóxicas. Los anticuerpos funcionan adhiriéndose a esas bacterias o sustancias, lo que les impide crecer y causar efectos negativos. Los linfocitos T son glóbulos sanguíneos especiales que combaten las infecciones y que pueden destruir otras células, incluidas las células tumorales o las células que están infectadas. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer. Ambos se han mostrado prometedores, pero ninguno por sí solo ha sido suficiente para curar a la mayoría de los pacientes.
Este estudio multicéntrico está diseñado para combinar células T y anticuerpos para crear un tratamiento más eficaz. El tratamiento que se está investigando se llama células receptoras de antígeno quimérico de linfocitos T autólogos (CAR) dirigidas contra el antígeno disialogangliósido (GD2) que expresa interleucina (IL)-15, y el interruptor de seguridad de caspasa 9 inducible (iC9), también conocido como Células T iC9.GD2.CAR.IL-15.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
En estudios anteriores, se ha demostrado que cuando las células T tienen parte de un anticuerpo unido a ellas, son mejores para reconocer y destruir las células cancerosas. El anticuerpo que se usará en este estudio se llama anti-GD2. Este anticuerpo flota en la sangre y puede detectar y adherirse a células cancerosas llamadas células de neuroblastoma porque tienen una sustancia en el exterior de las células llamada GD2. Para este estudio, el anticuerpo anti-GD2 se modificó para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, ahora esté unido a las células T. Sin embargo, se desconoce cuánto tiempo duran las células T iC9.GD2.CAR.IL-15 en el cuerpo, por lo que no se conocen bien sus posibilidades de combatir las células cancerosas.
Para mejorar el poder de lucha contra los tumores de las células GD2-CAR-T, se agregaron dos componentes adicionales a estas células. Se agregó el gen IL-15 para que las células GD2-CAR-T puedan atacar a las células tumorales de manera más efectiva. La interleucina-15 (IL-15) es una sustancia química que utilizan las células para comunicarse entre sí. Otra investigación que usa IL-15 en combinación con células CAR-T ha demostrado que hay un aumento en la capacidad del cuerpo para permitir que las células CAR-T sobrevivan y crezcan en el cuerpo. El gen iC9 se agregó como un "interruptor de apagado" para que pueda detener la actividad de las células GD2-CAR-T si hay efectos secundarios graves. Los malos efectos secundarios observados previamente en pacientes que recibieron el anticuerpo GD2 solo incluyen dolor. En este estudio, el "interruptor de parada" se puede usar para apagar las células GD2-CAR-T si experimenta un dolor intenso que no responde a los tratamientos normales para el dolor.
El estudio inscribirá un mínimo de 10 sujetos adultos y 10 sujetos pediátricos; todos los sujetos se someterán a quimioterapia de eliminación de linfocitos antes de la infusión de células como se describe en el protocolo.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Lauren Higgins
- Número de teléfono: +1 (919) 966-4432
- Correo electrónico: Lauren_Higgins@med.unc.edu
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Lori Stravers
- Número de teléfono: 919-445-4208
- Correo electrónico: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
Ubicaciones de estudio
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Aún no reclutando
- Emory - Winship Cancer Institute
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Contacto:
- Judson Russel
- Número de teléfono: 404-785-7263
- Correo electrónico: judson.russell@choa.org
-
Contacto:
- Heather Emery
- Número de teléfono: +1 404-785-6318
- Correo electrónico: heather.emery@choa.org
-
Investigador principal:
- Muna Qayed
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599-7295
- Reclutamiento
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
Contacto:
- Caroline Babinec
- Número de teléfono: 919-962-7426
- Correo electrónico: caroline_babinec@med.unc.edu
-
Contacto:
- Catherine Cheng
- Número de teléfono: 919-445-4208
- Correo electrónico: catherine_cheng@med.unc.edu
-
Investigador principal:
- George Hucks, MD
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Todos los datos clínicos y de laboratorio requeridos para determinar la elegibilidad deben estar disponibles en el registro médico/de investigación del sujeto que servirá como documento fuente.
Debido a la naturaleza de la preparación del producto de células T iC9.GD2.CAR.IL-15, los sujetos serán evaluados para la elegibilidad de inscripción inicial en el estudio (antes de la obtención de células) y luego deberán cumplir con los criterios antes de comenzar el agotamiento de linfocitos y antes de la eliminación de células T. infusión.
Criterios de inclusión para el estudio:
- Autorización escrita de HIPAA firmada por el tutor legal.
- Estado funcional adecuado según lo definido por Lansky o estado funcional de Karnofsky de ≥ 60 (Lansky para
- Esperanza de vida ≥12 semanas.
- Confirmación histológica de neuroblastoma o ganglioneuroblastoma en el diagnóstico inicial. Las muestras de médula ósea son aceptables como confirmación de neuroblastoma, confirmación de osteosarcoma en el momento del diagnóstico
Neuroblastoma de alto riesgo con enfermedad persistente/refractaria o recidivante, definido como:
- Primera o mayor recaída de neuroblastoma luego de completar una terapia agresiva de primera línea con múltiples medicamentos.
- Primer episodio de neuroblastoma progresivo durante una terapia agresiva de primera línea con múltiples fármacos. Neuroblastoma persistente/refractario según lo definido por menos de una respuesta completa según los Criterios Internacionales de Respuesta al Neuroblastoma (INRC, por sus siglas en inglés) revisados al final de al menos 4 ciclos de quimioterapia de inducción con múltiples fármacos agresivos en o de acuerdo con un protocolo de neuroblastoma de alto riesgo (como A3973 o ANBL0532).
- Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma de alto riesgo en el momento del diagnóstico inicial o si no son de alto riesgo en el momento del diagnóstico inicial, deben haber tenido evidencia de progresión metastásica cuando tienen > 18 meses de edad según lo definido en el protocolo u osteosarcoma en recaída o refractario que no responde a tratamiento estándar.
- Enfermedad medible o evaluable según el INRC revisado para sujetos con neuroblastoma o enfermedad medible según los criterios de Criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST) v1.1 para sujetos con osteosarcoma.
Función adecuada del sistema nervioso central definida por:
- Ninguna enfermedad conocida del Sistema Nervioso Central (SNC)
- Ningún trastorno convulsivo que requiera tratamiento con fármacos antiepilépticos
Criterios de exclusión para el estudio Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de exclusión no podrán participar en este estudio (obtención, agotamiento de linfocitos e infusión de células).
- Embarazada o amamantando (NOTA: la leche materna no se puede almacenar para usarla en el futuro mientras la madre recibe tratamiento en el estudio).
- Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que es activa y/o progresiva y requiere tratamiento.
- Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a productos que contienen proteínas murinas.
- Antecedentes de hipersensibilidad a ciclofosfamida o fludarabina.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: células T iC9.GD2.CAR.IL-15
El método de reevaluación continua (CRM) se utilizará para estimar la dosis máxima tolerada (MTD) de células que se administrará en cohortes de aumento de dosis compuestas por 2 a 6 sujetos.
La MTD final será la dosis con probabilidad estimada de toxicidad limitante de dosis (DLT) más cercana a la tasa de toxicidad objetivo del 20 %.
Se evaluarán tres dosis de células: 0,5 x 10^6 células/kg, 1,0 x 10^6 células/kg, 1,5 x 10^6 células/kg.
La inscripción de la cohorte será escalonada y cada sujeto debe completar al menos 2 semanas de tratamiento celular sin incidentes de DLT antes de que se pueda inscribir a otro sujeto con ese nivel de dosis.
Un mínimo de dos sujetos deben completar el período de DLT posterior a la infusión de 4 semanas antes de que se considere la inscripción en el siguiente nivel de dosis más alto.
Si se determina que el nivel de dosis 1 está por encima de una dosis tolerable, se reduciría el nivel de dosis hasta el nivel -1, donde los sujetos recibirían 0,25 x 10^6 células/kg.
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Se están evaluando tres niveles de dosis: 0,5 x 10^6, 1,0 x 10^6, 1,5 x 10^6
Dosis IV de 500 mg/m^2 en los días 1-2 para el agotamiento de los linfocitos antes de la infusión de células
Dosis IV de 30 mg/m^2 los días 1 a 4 para el agotamiento de los linfocitos antes de la infusión de células
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad de las células T iC9.GD2.CAR.IL-15 administradas a sujetos pediátricos con neuroblastoma en recaída o refractario u osteosarcoma en recaída/refractario
Periodo de tiempo: 4 semanas
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La toxicidad se clasificará y calificará de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (EA) del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE, versión 5.0), una terminología descriptiva que se puede utilizar para informar EA.
Se proporciona una escala de clasificación (gravedad) para cada término/síntoma de AE: Grado 1 (Leve; asintomático); Grado 2 (Moderado; intervención mínima, local o no invasiva indicada); Grado 3 (Grave o médicamente significativo pero que no pone en peligro la vida de inmediato; hospitalización indicada; incapacitante); Grado 4 (Consecuencias potencialmente mortales; intervención urgente indicada); Grado 5 (Muerte relacionada con EA).
Los síntomas del síndrome de neurotoxicidad asociado a las células efectoras inmunitarias (ICANS) se calificarán de acuerdo con los criterios descritos en el protocolo en una escala de 1 (leve) a 4 (crítico).
El síndrome de liberación de citoquinas (CRS) se calificará de acuerdo con los criterios descritos en el protocolo en una escala de 1 (leve) a grado 5 (muerte).
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4 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificar la dosis máxima tolerada (MTD) de células T iC9.GD2.CAR.IL-15 administradas a pacientes pediátricos con neuroblastoma en recaída o refractario u osteosarcoma en recaída/refractario
Periodo de tiempo: 4 semanas
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La tolerabilidad de las células T iC9.GD2.CAR.IL-15 se evaluará según los criterios de NCI-CTCAE y los criterios de clasificación CRS descritos en la Sección 12.4 y la neurotoxicidad/ICANS se clasificarán según los criterios descritos en la Sección 12.5
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4 semanas
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Expansión y persistencia de células iC9.GD2.CAR.IL-15 in vivo
Periodo de tiempo: 15 años
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La persistencia de las células T iC9.GD2.CAR.IL-15 in vivo se determinará mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa y la citometría de flujo en muestras de sangre periférica.
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15 años
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Tasa de respuesta antitumoral a la administración de células t iC9.GD2.CAR.IL-15 en sujetos pediátricos con neuroblastoma en recaída o refractario según los Criterios Internacionales Revisados de Respuesta al Neuroblastoma (INCR) u osteosarcoma en recaída/refractario según RECIST v1.1
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La tasa de respuesta general (ORR = respuestas completas (CR) + parciales (PR) + menores (MR)) a la infusión de células T iC9.GD2.CAR.IL-15 se determinará utilizando los Criterios de respuesta internacional de neuroblastoma (INRC) revisados para sujetos con neuroblastoma.
La tasa de respuesta general (ORR = respuestas completas (CR) + parciales (PR)) para sujetos con osteosarcoma se medirá utilizando los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1
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6 semanas
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Supervivencia general (SG) en sujetos pediátricos con neuroblastoma en recaída o refractario u osteosarcoma en recaída/refractario tratados con células T iC9.GD2.CAR.IL-15
Periodo de tiempo: 15 años
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La OS se medirá desde la fecha de administración de las células T iC9.GD2.CAR.IL-15 hasta la fecha de la muerte.
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15 años
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Supervivencia libre de progresión (PFS) en sujetos pediátricos con neuroblastoma en recaída o refractario u osteosarcoma en recaída/refractario tratados con células T iC9.GD2.CAR.IL-15
Periodo de tiempo: 15 años
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La SLP se define desde la fecha de administración de las células T iC9.GD2.CAR.IL-15 hasta la fecha de los signos y síntomas de fracaso del tratamiento o recaída de RC o PR, o muerte por cualquier causa.
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15 años
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: George Hucks, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
Publicaciones y enlaces útiles
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Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
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Palabras clave
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Otros números de identificación del estudio
- LCCC 1743-ATL
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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