재발성/불응성 신경모세포종 또는 재발성/불응성 골육종에 대한 IL-15+iCaspase9로 GD2를 표적으로 하는 CAR T 세포 연구
재발성/불응성 신경모세포종 또는 재발성/불응성 골육종 환자에게 투여된 2세대 GD2 키메라 항원 수용체, IL-15 및 iCaspase9 안전 스위치를 발현하는 자가 활성화 T 세포에 대한 1상 연구
신체는 감염 및 질병과 싸우는 다양한 방법을 가지고 있습니다. 암과 싸우는 데 완벽한 단일 방법은 없는 것 같습니다. 이 연구는 질병과 싸우는 두 가지 다른 방법인 항체와 T 세포를 결합합니다. 항체는 감염과 싸우고 박테리아 및 독성 물질로 인한 질병으로부터 신체를 보호하는 분자입니다. 항체는 이러한 박테리아나 물질에 달라붙어 작동하여 성장을 막고 나쁜 영향을 미칩니다. T 세포는 종양 세포나 감염된 세포를 포함하여 다른 세포를 죽일 수 있는 감염과 싸우는 특수한 혈액 세포입니다. 항체와 T 세포는 모두 암 환자를 치료하는 데 사용되었습니다. 둘 다 가능성을 보였지만 어느 것도 대부분의 환자를 치료하기에 충분하지 않았습니다.
이 다기관 연구는 보다 효과적인 치료법을 만들기 위해 T 세포와 항체를 모두 결합하도록 설계되었습니다. 연구되고 있는 치료법은 인터루킨(IL)-15를 발현하는 디시알로강글리오사이드(GD2) 항원과 유도성 카스파제 9 안전 스위치(iC9)를 표적으로 하는 자가 T 림프구 키메라 항원 수용체 세포(CAR) 세포라고 합니다. iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포.
연구 개요
상세 설명
이전 연구에서 T 세포에 항체의 일부가 부착되어 있을 때 암세포를 더 잘 인식하고 죽이는 것으로 나타났습니다. 이번 연구에 사용될 항체는 항-GD2라고 불린다. 이 항체는 혈액 속에 떠다니며 신경모세포종 세포라는 암세포를 감지해 붙일 수 있다. 세포 외부에 GD2라는 물질이 있기 때문이다. 이 연구를 위해 항-GD2 항체는 혈액에서 자유롭게 떠다니는 대신 T 세포에 결합되도록 변경되었습니다. 그러나 iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포가 체내에서 얼마나 오래 지속되는지는 알 수 없으므로 암세포와 싸울 가능성은 잘 알려져 있지 않습니다.
GD2-CAR-T 세포의 종양 싸움 능력을 향상시키기 위해 두 가지 추가 구성 요소가 이 세포에 추가되었습니다. IL-15 유전자가 추가되어 GD2-CAR-T 세포가 종양 세포를 보다 효과적으로 공격할 수 있습니다. 인터루킨-15(IL-15)는 세포가 서로 통신하는 데 사용하는 화학 물질입니다. CAR-T 세포와 함께 IL-15를 사용하는 다른 연구에서는 CAR-T 세포가 체내에서 생존하고 성장할 수 있도록 신체의 능력이 증가하는 것으로 나타났습니다. iC9 유전자는 "오프 스위치"로 추가되어 심각한 나쁜 부작용이 있을 경우 GD2-CAR-T 세포의 활동을 멈출 수 있습니다. 이전에 G2 항체만을 투여받은 환자에게서 나타난 나쁜 부작용으로는 통증이 있습니다. 이 연구에서 정상적인 통증 치료에 반응하지 않는 심한 통증을 경험하는 경우 "정지 스위치"를 사용하여 GD2-CAR-T 세포를 끌 수 있습니다.
연구는 최소 10명의 성인 피험자와 10명의 소아 피험자를 등록할 것입니다. 모든 피험자는 프로토콜에 설명된 대로 세포 주입 전에 림프구 고갈 화학 요법을 받게 됩니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Lauren Higgins
- 전화번호: +1 (919) 966-4432
- 이메일: Lauren_Higgins@med.unc.edu
연구 연락처 백업
- 이름: Lori Stravers
- 전화번호: 919-445-4208
- 이메일: UNCImmunotherapy@med.unc.edu
연구 장소
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Georgia
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Atlanta, Georgia, 미국, 30322
- 아직 모집하지 않음
- Emory - Winship Cancer Institute
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연락하다:
- Judson Russel
- 전화번호: 404-785-7263
- 이메일: judson.russell@choa.org
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연락하다:
- Heather Emery
- 전화번호: +1 404-785-6318
- 이메일: heather.emery@choa.org
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수석 연구원:
- Muna Qayed
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, 미국, 27599-7295
- 모병
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
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연락하다:
- Caroline Babinec
- 전화번호: 919-962-7426
- 이메일: caroline_babinec@med.unc.edu
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연락하다:
- Catherine Cheng
- 전화번호: 919-445-4208
- 이메일: catherine_cheng@med.unc.edu
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수석 연구원:
- George Hucks, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
적격성을 결정하는 데 필요한 모든 임상 및 실험실 데이터는 원본 문서로 사용되는 피험자의 의료/연구 기록에서 사용할 수 있어야 합니다.
iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포 제품 준비의 특성으로 인해 피험자는 초기 연구 등록 적격성(세포 조달 전)에 대해 평가된 다음 림프 고갈을 시작하기 전과 T 세포 전에 기준을 충족해야 합니다. 주입.
연구를 위한 포함 기준:
- 법적 보호자가 서명한 서면 HIPAA 승인.
- Lansky 또는 Karnofsky 수행 상태에 의해 정의된 ≥ 60의 적절한 수행 상태(Lansky for
- 기대 수명 ≥12주.
- 초기 진단 시 신경모세포종 또는 신경절신경모세포종의 조직학적 확인. 골수 검체는 신경아세포종의 확인, 진단 시 골육종의 확인으로 허용됩니다.
다음과 같이 정의되는 지속성/불응성 또는 재발성 질환이 있는 고위험 신경모세포종:
- 공격적인 다약제 최전선 치료 완료 후 신경모세포종의 첫 번째 이상의 재발.
- 공격적인 다제 최전선 치료 중 진행성 신경모세포종의 첫 번째 에피소드. 고위험 신경모세포종 프로토콜(예: A3973 또는 ANBL0532).
- 환자는 초기 진단 시 고위험 신경모세포종으로 진단을 받았거나, 초기 진단 시 고위험이 아닌 경우 프로토콜에 정의된 18개월 이상 전이성 진행의 증거가 있거나 반응하지 않는 재발성 또는 불응성 골육종이 있어야 합니다. 표준 치료.
- 골육종 대상자에 대한 RECIST(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria) v1.1 기준에 따라 신경모세포종 또는 측정 가능한 질병이 있는 대상자에 대해 개정된 INRC에 따라 측정 가능하거나 평가 가능한 질병.
다음에 의해 정의된 적절한 중추 신경계 기능:
- 알려진 중추신경계(CNS) 질환 없음
- 항경련제 치료가 필요한 발작 장애 없음
연구에 대한 제외 기준 다음 제외 기준 중 하나를 충족하는 피험자는 이 연구(조달, 림프구 고갈 및 세포 주입)에 참여할 수 없습니다.
- 임신 또는 모유 수유(참고: 어머니가 연구 중에 치료를 받는 동안에는 나중에 사용할 수 있도록 모유를 저장할 수 없습니다).
- 활동성 및/또는 진행성이며 치료가 필요한 알려진 추가 악성 종양이 있습니다.
- 뮤린 단백질 함유 제품에 대한 과민 반응의 병력.
- 시클로포스파미드 또는 플루다라빈에 대한 과민증의 병력.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포
연속 재평가 방법(CRM)은 2-6명의 피험자로 구성된 용량 증량 코호트에 제공될 세포의 최대 허용 용량(MTD)을 추정하는 데 사용됩니다.
최종 MTD는 목표 독성률 20%에 가장 근접한 투여량 제한 독성(DLT) 확률이 예상되는 투여량입니다.
0.5 x 10^6 cells/kg, 1.0 x 10^6 cells/kg, 1.5 x 10^6 cells/kg의 세 가지 세포 용량이 평가됩니다.
코호트 등록은 시차를 두고 이루어지며 각 대상자는 다른 대상자가 해당 용량 수준에 등록되기 전에 DLT 발생 없이 최소 2주의 세포 치료를 완료해야 합니다.
최소 2명의 피험자가 주입 후 4주의 DLT 기간을 완료해야 다음으로 더 높은 용량 수준에 등록하는 것이 고려됩니다.
용량 수준 1이 허용 용량을 초과하는 것으로 결정되면 피험자가 0.25 x 10^6 세포/kg을 받는 용량 수준 -1까지 단계적 축소가 발생합니다.
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세 가지 용량 수준이 평가되고 있습니다: 0.5 x 10^6, 1.0 x 10^6, 1.5 x 10^6
세포 주입 전 림프 고갈을 위해 1-2일차에 500 mg/m^2 IV 용량
세포 주입 전 림프 고갈을 위해 1-4일에 30mg/m^2 IV 용량
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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재발성 또는 불응성 신경모세포종 또는 재발성/불응성 골육종을 가진 소아 피험자에게 투여된 iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포의 안전성 및 내약성의 척도로서 부작용이 있는 참가자 수
기간: 4 주
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독성은 AE 보고에 사용할 수 있는 설명 용어인 National Cancer Institute의 부작용(AE)에 대한 공통 용어 기준(CTCAE, 버전 5.0)에 따라 분류되고 등급이 매겨집니다.
등급(심각도) 척도는 각 AE 기간/증상에 대해 제공됩니다: 등급 1(경증; 무증상); 등급 2(중등도; 최소, 국소 또는 비침습적 개입이 필요함); 등급 3(심각하거나 의학적으로 중요하지만 즉각적으로 생명을 위협하지는 않음, 입원 필요, 장애); 등급 4(생명을 위협하는 결과, 긴급한 개입이 필요함); 등급 5(AE와 관련된 사망).
면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군(ICANS) 증상은 프로토콜에 약술된 기준에 따라 1(경증)에서 4(심각)까지 등급이 매겨집니다.
사이토카인 방출 증후군(CRS)은 프로토콜에 약술된 기준에 따라 1(경증)에서 5등급(사망)까지 등급이 매겨집니다.
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4 주
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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재발성 또는 불응성 신경모세포종 또는 재발성/불응성 골육종을 가진 소아 피험자에게 투여된 iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포의 최대 내약 용량(MTD)을 확인합니다.
기간: 4 주
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IC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포의 내약성은 섹션 12.4에 설명된 NCI-CTCAE 기준 및 CRS 등급 기준에 의해 평가되며 신경독성/ICANS는 섹션 12.5에 설명된 기준에 따라 등급이 지정됩니다.
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4 주
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생체 내 iC9.GD2.CAR.IL-15 세포의 확장 및 지속성
기간: 15 년
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생체 내 iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포의 지속성은 말초 혈액 샘플에서 정량적 중합효소 연쇄 반응(PCR) 및 유세포 분석에 의해 결정됩니다.
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15 년
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개정된 국제 신경모세포종 반응 기준(INCR)에 따른 재발성 또는 불응성 신경모세포종 또는 RECIST v1.1에 의한 재발성/불응성 골육종을 가진 소아 피험자에서 iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포 투여에 대한 항종양 반응률
기간: 6주
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IC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포 주입에 대한 전체 반응률(ORR = 완전(CR) + 부분(PR) + 경미한(MR) 반응)은 다음에 대한 개정된 국제 신경모세포종 반응 기준(INRC)을 사용하여 결정됩니다. 신경모세포종이 있는 피험자.
골육종이 있는 피험자에 대한 전체 반응률(ORR = 완전(CR) + 부분(PR) 반응)은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1을 사용하여 측정됩니다.
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6주
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IC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포로 치료한 재발성 또는 불응성 신경모세포종 또는 재발성/불응성 골육종을 가진 소아 피험자의 전체 생존(OS)
기간: 15 년
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OS는 iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포 투여일부터 사망일까지 측정됩니다.
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15 년
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IC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포로 치료한 재발성 또는 불응성 신경모세포종 또는 재발성/불응성 골육종을 가진 소아 피험자의 무진행 생존(PFS)
기간: 15 년
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PFS는 iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포를 투여한 날짜부터 치료 실패 또는 CR 또는 PR로 인한 재발 또는 모든 원인으로 인한 사망의 징후 및 증상이 나타난 날짜까지로 정의됩니다.
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15 년
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 수석 연구원: George Hucks, MD, UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center
간행물 및 유용한 링크
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- LCCC 1743-ATL
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iC9.GD2.CAR.IL-15 T 세포에 대한 임상 시험
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UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterUnited States Department of Defense; Bellicum Pharmaceuticals모병
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Bambino Gesù Hospital and Research Institute모병고급 신경아교종 | 수모세포종, 소아기 | 미만성 내재 교교 신경아교종 | 미만성 정중선 신경아교종 | 배아종양 | 뇌종양 성인 | 뇌종양, 소아과이탈리아
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Baylor College of MedicineNational Cancer Institute (NCI); The Methodist Hospital Research Institute; Center for Cell... 그리고 다른 협력자들모집하지 않고 적극적으로
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Baylor College of MedicineNational Cancer Institute (NCI); The Methodist Hospital Research Institute; Center for Cell...모집하지 않고 적극적으로
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Baylor College of MedicineCenter for Cell and Gene Therapy, Baylor College of Medicine; Alex's Lemonade Stand Foundation빼는