FLT3変異を有する再発性または難治性の急性骨髄性白血病患者の治療におけるベネトクラクスとキザルチニブ

包含基準:

• FLT3-ITD 変異を有する再発/難治性 AML 患者 (最大 4 つの AML の以前の治療レジメン、すなわちサルベージ 4 AML まで)、以前にキザルチニブ (幹細胞移植 [ SCT] または以前に寛解期に SCT/幹細胞療法を受けた患者に対する幹細胞療法は、救済レジメンとは見なされません)。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2
• 血清直接ビリルビン =< 1.5 x 上限正常値 (ULN) (または =< 3.0 x ULN (白血病による上昇と見なされる場合))
• -アラニンアミノトランスフェラーゼおよび/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（アスパラギン酸トランスアミナーゼ）=<2.5 x ULN（または白血病による上昇と見なされる場合は=<5.0 x ULN）
• -ギルバート症候群が記録されている被験者は、総ビリルビンが1.5 x ULNを超える可能性があります
• カリウムレベルは施設の正常範囲内にある必要があります
• マグネシウムレベルは施設の正常範囲内にある必要があります
• カルシウム（アルブミンで正規化）レベルは、施設の正常範囲内にある必要があります
• -血清クレアチニン=<1.8で示される適切な腎機能
• 患者は書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります

• 急速に増殖する疾患の患者を除き、前治療からベネトクラクスおよびキザルチニブの投与開始までの間隔は、細胞傷害性/非細胞傷害性薬剤の場合、少なくとも 14 日または少なくとも 5 半減期 (いずれか短い方) になります。 問題の治療の半減期は、公開されている薬物動態に関する文献 (抄録、原稿、治験責任医師のパンフレット、または薬物投与マニュアル) に基づいており、プロトコル適格性文書に記載されています。 化学療法剤または抗白血病剤の使用は、次の例外を除き、研究中は許可されていません。

  • 治験責任医師（PI）の裁量による、制御された中枢神経系（CNS）白血病患者に対する髄腔内（IT）療法。 制御されたCNS白血病は、CNS疾患の活動的な臨床徴候がなく、直近の2回の同時脳脊髄液（CSF）評価でCNS白血病の証拠がないことによって定義されます
  • 研究治療の開始前および治療中に、急速に増殖する疾患の患者には、シタラビン (最大 2 g/m^2) またはヒドロキシ尿素の 1 回用量の使用が許可されます。 これらの投薬は、症例報告フォームに記録されます
• -心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得スキャン（MUGA）によるベースライン駆出率は> = 50％でなければなりません
• 非出産の可能性のある女性は、閉経後 1 年以上の女性、または両側卵管結紮または子宮摘出術を受けた女性です。
• -出産の可能性のある女性は、血清またはベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータ-hCG）妊娠検査結果が陰性であることに同意する必要があります 治験薬の最初の投与前の7日以内に、効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります 研究中および90日間研究の最後の投与から数日。 -出産の可能性のあるパートナーがいる男性は、研究中および研究薬の最後の投与から90日間、効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります

除外基準:

• 被験者は t(8;21) または inv(16) 核型異常を有する
• -被験者は急性前骨髄球性白血病を患っています（フランス系アメリカ人-イギリス人のクラスM3 AML）
• -過去の任意の時点でのキザルチニブへの以前の曝露
• 補充にもかかわらず血清カリウム＜3.5mEq/L、または＞5.5mEq/L。 -適切な管理にもかかわらず、血清マグネシウムが施設の正常限界を上回っているか下回っています。 適切な管理にもかかわらず、血清カルシウム（アルブミンレベルで補正）が施設の正常限界を上回っているか下回っている
• -キザルチニブ、ベネトクラクスまたはそれらの成分のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症のある患者

• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性の既知の病歴を持つ被験者（抗レトロウイルス薬とベネトクラクスの間の潜在的な薬物相互作用、および日和見感染のリスクを潜在的に高める可能性のあるベネトクラクスメカニズムに基づくリンパ球減少症が予想されるため）

  • 注: HIV 検査は必要ありません
• -被験者は、グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツを3日以内に摂取しました 研究治療の開始前
• -被験者は、腎臓、神経、精神、内分泌、代謝、免疫、肝臓、心血管疾患、または調査官および/またはPIの意見で、この研究への参加に悪影響を与えるその他の病状の重要な病歴を持っています. -1日目から14日以内に主要な外科的処置を受けた患者
• -被験者は吸収不良症候群または経腸投与を妨げる他の状態を持っています
• 被験者は、以下を含むがこれらに限定されない、他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠を示します。 -静脈内（IV）療法（ウイルス、細菌、または真菌）を必要とする制御されていない全身感染症。 同時抗菌薬で制御された感染症は許容され、施設のガイドラインによる抗菌予防は許容されます。 感染に関連すると考えられる好中球減少熱の患者は、最初の投与前に少なくとも72時間は無熱であるべきです

• -被験者は、研究への参加前の1年以内に他の悪性腫瘍の病歴を持っていますが、例外は次のとおりです。

  • -適切に治療された子宮頸部の上皮内がんまたは乳房の上皮内がん
  • 皮膚の基底細胞がんまたは皮膚の限局性扁平上皮がん
  • -以前の悪性腫瘍が限局され、治癒目的で外科的に切除された（または他のモダリティで治療された）
  • -スクリーニング時の同時悪性腫瘍に対するアクティブな抗腫瘍薬または放射線療法を受けている患者。 良好に管理された悪性腫瘍に対する維持療法、ホルモン療法、またはステロイド療法は許可されます
• -3か月以内にウイルス負荷が検出されない患者を除いて、血清学的にB型またはC型肝炎感染が既知であることがわかっている患者（B型またはC型肝炎検査は、研究登録前に必要ありません）。 -B型肝炎ウイルス（HBV）への以前のワクチン接種の血清学的証拠がある被験者（つまり、B型肝炎表面抗原陰性[HBs Ag-]、およびB型肝炎表面抗体陽性[抗HBs +]）は参加できます
• -妊娠中または授乳中の女性被験者

• -以下のいずれかを含む心機能障害：

  • -補正QT（QTc）> 450ミリ秒の心電図（ECG）のスクリーニング。 QTc間隔は、スクリーニング時およびキザルチニブの初回投与前の1日目に、フリデリシアの補正係数（QTcF）によって計算されます。 QTcF は、3 通の平均 QTcF から導き出されます。 1 日目の QTcF > 450 ミリ秒の場合、キザルチニブは投与されません。
  • 先天性QT延長症候群の患者
  • -治験薬を開始する前の3か月以内に医学的介入を必要とする持続性心室頻拍の病歴または存在
  • 臨床的に重大な心室細動または torsades de pointes の病歴
  • -治験薬を開始する前の3か月以内の2度または3度の心臓ブロックの既知の病歴（患者が現在ペースメーカーを持っている場合は適格かもしれません）
  • -スクリーニングまたは1日目のECGでの持続心拍数が50 /分未満
  • 右脚ブロック + 左前方ヘミブロック (つまり 二束性ブロック）
  • 孤立した右脚ブロック (RBBB) は除外基準にはなりません
  • 完全な左脚ブロック
  • 治験薬開始前6ヶ月以内に心筋梗塞または不安定狭心症を発症した患者
  • -うっ血性心不全（CHF）ニューヨーク（NY）心臓協会クラスIIIまたはIV 治験薬の開始前3か月以内
  • -治験薬の初回投与前2週間以内に記録された心房細動
  • CYP3A誘導剤を積極的に服用している患者。 CYP3A4誘導剤は、キザルチニブの初回投与の少なくとも3日前に中止する必要があり、研究中いつでも禁止されています。 中程度および強力な CYP3A4 阻害剤は、キザルチニブの初回投与の少なくとも 3 日前に中止する必要があり、サイクル 1 では禁止されています。 中等度の (強力ではない) CYP3A4 阻害剤は、サイクル 1 の後にベネトクラクスを以下の用量に減らして使用することができます。 患者は研究中いつでも弱い CYP3A4 阻害剤を投与される可能性があります。 ベネトクラクスとキザルチニブの用量は、弱い CYP3A4 阻害剤に合わせて調整する必要はありません
  • QT/QTc間隔を延長する併用薬による治療が必要な患者。 QT/QTc延長薬は、キザルチニブの初回投与の少なくとも3日前に中止する必要があり、研究中いつでも禁止されています
  • -先天性QT延長症候群の既知の家族歴