Venetoclax e Quizartinibe no tratamento de pacientes com leucemia mielóide aguda recorrente ou refratária com mutação no FLT3

Critério de inclusão:

• Pacientes com mutação FLT3-ITD com AML recidivante/refratária (até quatro regimes terapêuticos anteriores para AML, ou seja, até 4 AML de resgate), incluindo pacientes que podem ter sido previamente expostos a inibidores de FLT3 anteriores, exceto quizartinib (transplante de células-tronco [ SCT] ou terapia com células-tronco para pacientes que foram previamente submetidos a SCT/terapia com células-tronco em remissão não será considerado um regime de resgate)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Bilirrubina direta sérica =< 1,5 x limite superior normal (LSN) (ou =< 3,0 x LSN se considerado elevado devido a leucemia)
• Alanina aminotransferase e/ou aspartato aminotransferase (aspartato transaminase) =< 2,5 x LSN (ou =< 5,0 x LSN se considerado elevado devido a leucemia)
• Indivíduos com Síndrome de Gilbert documentada podem ter bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Os níveis de potássio devem estar dentro dos limites normais institucionais
• Os níveis de magnésio devem estar dentro dos limites normais institucionais
• Os níveis de cálcio (normalizados para albumina) devem estar dentro dos limites normais institucionais
• Função renal adequada, demonstrada por creatinina sérica = < 1,8
• Os pacientes devem fornecer consentimento informado por escrito

• Com exceção de pacientes com doença proliferativa rápida, o intervalo desde o tratamento anterior até o momento do início da administração de venetoclax e quizartinibe será de pelo menos 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for menor) para agentes citotóxicos/não citotóxicos. A meia-vida para a terapia em questão será baseada na literatura farmacocinética publicada (resumos, manuscritos, brochuras do investigador ou manuais de administração de medicamentos) e será documentada no documento de elegibilidade do protocolo. O uso de agentes quimioterápicos ou antileucêmicos não é permitido durante o estudo, com as seguintes exceções:

  • Terapia intratecal (IT) para pacientes com leucemia controlada do sistema nervoso central (SNC), a critério do investigador principal (PI). A leucemia controlada do SNC é definida pela ausência de sinais clínicos ativos de doença do SNC e nenhuma evidência de leucemia do SNC nas 2 avaliações simultâneas mais recentes do líquido cefalorraquidiano (LCR).
  • O uso de uma dose de citarabina (até 2 g/m^2) ou hidroxiureia para pacientes com doença proliferativa rápida é permitido antes do início da terapia do estudo e durante a terapia. Esses medicamentos serão registrados no formulário de relato de caso
• A fração de ejeção basal por ecocardiograma (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA) deve ser >= 50%
• Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas que estão na pós-menopausa há mais de 1 ano ou que tiveram uma laqueadura bilateral ou histerectomia
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico ou beta gonadotrofina coriônica humana (beta-hCG) dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 90 dias após a última dose do estudo. Homens que têm parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz durante o estudo e por 90 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critério de exclusão:

• O sujeito tem anormalidades do cariótipo t(8;21) ou inv(16)
• Sujeito tem leucemia promielocítica aguda (Francês-Americano-Britânico Classe M3 AML)
• Exposição prévia a quizartinibe em qualquer momento no passado
• Potássio sérico < 3,5 mEq/L apesar da suplementação, ou > 5,5 mEq/L. Magnésio sérico acima ou abaixo do limite normal institucional, apesar do manejo adequado. Cálcio sérico (corrigido para níveis de albumina) acima ou abaixo do limite normal institucional, apesar do manejo adequado
• Doentes com alergia ou hipersensibilidade conhecida ao quizartinib, venetoclax ou a qualquer um dos seus componentes

• Indivíduo com histórico conhecido de ser positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (devido a potenciais interações medicamentosas entre medicamentos antirretrovirais e venetoclax, bem como linfopenia antecipada baseada no mecanismo venetoclax que pode potencialmente aumentar o risco de infecções oportunistas)

  • Nota: O teste de HIV não é necessário
• O sujeito consumiu toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 3 dias antes do início do tratamento do estudo
• O sujeito tem um histórico significativo de doença renal, neurológica, psiquiátrica, endocrinológica, metabólica, imunológica, hepática, cardiovascular ou qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador e/ou do PI, afetaria adversamente sua participação neste estudo . Pacientes que tiveram qualquer procedimento cirúrgico importante dentro de 14 dias do dia 1
• O sujeito tem uma síndrome de má absorção ou outra condição que impede a via de administração enteral
• O sujeito exibe evidências de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não se limitando a: a. Infecção sistêmica descontrolada que requer terapia intravenosa (IV) (viral, bacteriana ou fúngica). As infecções controladas com agentes antimicrobianos concomitantes são aceitáveis, e a profilaxia antimicrobiana de acordo com as diretrizes institucionais é aceitável. Pacientes com febre neutropênica considerados relacionados à infecção devem estar afebris por pelo menos 72 horas antes da primeira dose

• O sujeito tem um histórico de outras malignidades dentro de 1 ano antes da entrada no estudo, com exceção de:

  • Carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero ou carcinoma in situ da mama
  • Carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular localizado da pele
  • Malignidade anterior confinada e ressecada cirurgicamente (ou tratada com outras modalidades) com intenção curativa
  • Pacientes em terapia antineoplásica ou radioterapia ativa para malignidade concomitante no momento da triagem. A terapia de manutenção, terapia hormonal ou terapia com esteróides para malignidade bem controlada é permitida
• Pacientes com infecção sabidamente positiva para hepatite B ou C por sorologia, com exceção daqueles com carga viral indetectável dentro de 3 meses (o teste de hepatite B ou C não é necessário antes da entrada no estudo). Indivíduos com evidência sorológica de vacinação prévia contra o vírus da hepatite B (HBV) (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B negativo [HBs Ag-] e anticorpo de superfície da hepatite B positivo [anti-HBs+]) podem participar
• Sujeitos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando

• Função cardíaca prejudicada, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Eletrocardiograma (ECG) de triagem com QT corrigido (QTc) > 450 mseg. O intervalo QTc será calculado pelo fator de correção de Fridericia (QTcF) na triagem e no dia 1 antes da primeira dose de quizartinib. O QTcF será derivado do QTcF médio em triplicado. Se QTcF > 450 ms no dia 1, quizartinibe não será administrado.
  • Pacientes com síndrome do QT longo congênito
  • História ou presença de taquicardia ventricular sustentada que requer intervenção médica dentro de 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Qualquer história de fibrilação ventricular clinicamente significativa ou torsades de pointes
  • História conhecida de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o paciente tiver atualmente um marca-passo) dentro de 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Frequência cardíaca sustentada de < 50/minuto na triagem ou dia 1 ECG
  • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (i.e. bloqueio bifascicular)
  • Bloqueio de ramo direito (BRD) isolado não será critério de exclusão
  • Bloqueio de ramo esquerdo completo
  • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Classe III ou IV da Heart Association de Nova York (NY) dentro de 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Fibrilação atrial documentada dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
  • Pacientes que estão tomando ativamente indutores do CYP3A. Os indutores do CYP3A4 devem ser interrompidos pelo menos 3 dias antes da primeira dose de quizartinibe e são proibidos em qualquer momento do estudo. Inibidores moderados e fortes do CYP3A4 devem ser interrompidos pelo menos 3 dias antes da primeira dose de quizartinibe e são proibidos durante o ciclo 1. Inibidores moderados (mas não fortes) do CYP3A4 podem ser usados ​​com as reduções de dose abaixo de venetoclax após o ciclo 1. Os pacientes podem receber inibidores fracos do CYP3A4 a qualquer momento do estudo. As doses de venetoclax e quizartinibe não precisam ser ajustadas para inibidores fracos do CYP3A4
  • Pacientes que necessitam de tratamento com medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc. Medicamentos que prolongam QT/QTc devem ser interrompidos pelo menos 3 dias antes da primeira dose de quizartinibe e são proibidos a qualquer momento no estudo
  • História familiar conhecida de síndrome congênita do QT longo