Venetoclax y quizartinib en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda recurrente o refractaria con mutación FLT3

Criterios de inclusión:

• Pacientes con mutación de FLT3-ITD con LMA recidivante/resistente al tratamiento (hasta cuatro regímenes terapéuticos previos para la LMA, es decir, hasta 4 LMA de rescate), incluidos pacientes que pueden haber estado expuestos previamente a inhibidores de FLT3 distintos de quizartinib (trasplante de células madre [ SCT] o terapia con células madre para pacientes que previamente se sometieron a SCT/terapia con células madre en remisión no se considerará un régimen de rescate)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2
• Bilirrubina sérica directa =< 1,5 x límite superior normal (ULN) (o =< 3,0 x ULN si se considera elevada debido a la leucemia)
• Alanina aminotransferasa y/o aspartato aminotransferasa (aspartato transaminasa) =< 2,5 x ULN (o =< 5,0 x ULN si se considera elevada debido a leucemia)
• Los sujetos con síndrome de Gilbert documentado pueden tener una bilirrubina total > 1,5 x ULN
• Los niveles de potasio deben estar dentro de los límites normales institucionales
• Los niveles de magnesio deben estar dentro de los límites normales institucionales
• Los niveles de calcio (normalizados para la albúmina) deben estar dentro de los límites normales institucionales
• Función renal adecuada demostrada por una creatinina sérica = < 1,8
• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

• Con la excepción de los pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa, el intervalo desde el tratamiento previo hasta el momento del inicio de la administración de venetoclax y quizartinib será de al menos 14 días o al menos 5 semividas (lo que sea más corto) para los agentes citotóxicos/no citotóxicos. La vida media de la terapia en cuestión se basará en la literatura farmacocinética publicada (resúmenes, manuscritos, folletos para investigadores o manuales de administración de medicamentos) y se documentará en el documento de elegibilidad del protocolo. No se permite el uso de agentes quimioterapéuticos o antileucémicos durante el estudio con las siguientes excepciones:

  • Terapia intratecal (IT) para pacientes con leucemia controlada del sistema nervioso central (SNC) a discreción del investigador principal (PI). La leucemia del SNC controlada se define por la ausencia de signos clínicos activos de enfermedad del SNC y sin evidencia de leucemia del SNC en las 2 evaluaciones simultáneas de líquido cefalorraquídeo (LCR) más recientes.
  • Se permite el uso de una dosis de citarabina (hasta 2 g/m^2) o hidroxiurea para pacientes con enfermedad rápidamente proliferativa antes del inicio de la terapia del estudio y durante la terapia. Estos medicamentos se registrarán en el formulario de informe de caso.
• La fracción de eyección basal por ecocardiograma (ECHO) o escaneo de adquisición multigated (MUGA) debe ser >= 50%
• Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta o suero (beta-hCG) dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y por 90 días. días siguientes a la última dosis del estudio. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• El sujeto tiene anomalías del cariotipo t(8;21) o inv(16)
• El sujeto tiene leucemia promielocítica aguda (AML de clase M3 franco-estadounidense-británica)
• Exposición previa a quizartinib en cualquier momento en el pasado
• Potasio sérico < 3,5 mEq/L a pesar de la suplementación, o > 5,5 mEq/L. Magnesio sérico por encima o por debajo del límite normal institucional a pesar del manejo adecuado. Calcio sérico (corregido para los niveles de albúmina) por encima o por debajo del límite normal institucional a pesar del manejo adecuado
• Pacientes con alergia o hipersensibilidad conocida a quizartinib, venetoclax o alguno de sus componentes

• Sujeto con antecedentes conocidos de ser positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (debido a las posibles interacciones farmacológicas entre los medicamentos antirretrovirales y el venetoclax, así como a la linfopenia anticipada basada en el mecanismo del venetoclax que puede aumentar potencialmente el riesgo de infecciones oportunistas)

  • Nota: no se requiere prueba de VIH
• El sujeto ha consumido toronja, productos de toronja, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en los 3 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene un historial significativo de enfermedades renales, neurológicas, psiquiátricas, endocrinológicas, metabólicas, inmunológicas, hepáticas, cardiovasculares o cualquier otra afección médica que, en opinión del investigador y/o el PI, afectaría negativamente su participación en este estudio. . Pacientes que han tenido cualquier procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 14 días del día 1
• El sujeto tiene un síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración enteral
• El sujeto muestra evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye, pero no se limita a: a. Infección sistémica no controlada que requiere terapia intravenosa (IV) (viral, bacteriana o fúngica). Las infecciones controladas con agentes antimicrobianos simultáneos son aceptables y la profilaxis antimicrobiana según las pautas institucionales es aceptable. Los pacientes con fiebre neutropénica que se considere relacionada con una infección deben estar afebriles durante al menos 72 horas antes de la primera dosis.

• El sujeto tiene antecedentes de otras neoplasias malignas en el año anterior al ingreso al estudio, con la excepción de:

  • Carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de mama adecuadamente tratado
  • Carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas localizado de la piel
  • Neoplasia maligna previa confinada y resecada quirúrgicamente (o tratada con otras modalidades) con intención curativa
  • Pacientes en terapia antineoplásica activa o radioterapia por una neoplasia maligna concurrente en el momento de la selección. Se permite la terapia de mantenimiento, la terapia hormonal o la terapia con esteroides para la malignidad bien controlada.
• Pacientes con una infección positiva conocida de hepatitis B o C por serología, con la excepción de aquellos con una carga viral indetectable dentro de los 3 meses (no se requiere prueba de hepatitis B o C antes del ingreso al estudio). Los sujetos con evidencia serológica de vacunación previa contra el virus de la hepatitis B (VHB) (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B negativo [HBs Ag-] y anticuerpo de superficie de hepatitis B positivo [anti-HBs+]) pueden participar
• Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando

• Deterioro de la función cardíaca que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Electrocardiograma (ECG) de detección con un QT corregido (QTc) > 450 mseg. El intervalo QTc se calculará mediante el factor de corrección de Fridericia (QTcF) en la selección y el día 1 antes de la primera dosis de quizartinib. El QTcF se derivará del QTcF medio por triplicado. Si QTcF > 450 ms en el día 1, no se administrará quizartinib.
  • Pacientes con síndrome de QT largo congénito
  • Antecedentes o presencia de taquicardia ventricular sostenida que requiera intervención médica en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Cualquier antecedente de fibrilación ventricular clínicamente significativa o torsades de pointes
  • Historial conocido de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el paciente actualmente tiene un marcapasos) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Frecuencia cardíaca sostenida de < 50/minuto en la selección o en el ECG del día 1
  • Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (es decir, bloqueo bifascicular)
  • El bloqueo aislado de rama derecha (BRD) no será criterio de exclusión
  • Bloqueo completo de rama izquierda
  • Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) Clase III o IV de la Heart Association de Nueva York (NY) en los 3 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Fibrilación auricular documentada dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
  • Pacientes que toman activamente inductores de CYP3A. Los inductores de CYP3A4 deben suspenderse al menos 3 días antes de la primera dosis de quizartinib y están prohibidos en cualquier momento del estudio. Los inhibidores moderados y potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 3 días antes de la primera dosis de quizartinib y están prohibidos durante el ciclo 1. Se pueden usar inhibidores moderados (pero no fuertes) de CYP3A4 con las siguientes reducciones de dosis de venetoclax después del ciclo 1. Los pacientes pueden recibir inhibidores débiles de CYP3A4 en cualquier momento del estudio. No es necesario ajustar las dosis de venetoclax y quizartinib para los inhibidores débiles de CYP3A4
  • Pacientes que requieran tratamiento con fármacos concomitantes que prolonguen el intervalo QT/QTc. Los medicamentos que prolongan QT/QTc deben suspenderse al menos 3 días antes de la primera dosis de quizartinib y están prohibidos en cualquier momento del estudio
  • Antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo congénito