Le vénétoclax et le quizartinib dans le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récurrente ou réfractaire avec mutation FLT3

Critère d'intégration:

• Patients mutés FLT3-ITD atteints de LAM en rechute/réfractaire (jusqu'à quatre schémas thérapeutiques antérieurs pour la LAM, c'est-à-dire jusqu'à la récupération de 4 LAM), y compris les patients qui peuvent avoir été précédemment exposés à un ou plusieurs inhibiteurs de FLT3 autres que le quizartinib (greffe de cellules souches [ SCT] ou thérapie par cellules souches pour les patients qui ont déjà subi une SCT/thérapie par cellules souches en rémission ne seront pas considérés comme un régime de sauvetage)
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
• Bilirubine sérique directe =< 1,5 x limite supérieure normale (LSN) (ou =< 3,0 x LSN si elle est jugée élevée en raison d'une leucémie)
• Alanine aminotransférase et/ou aspartate aminotransférase (aspartate transaminase) =< 2,5 x LSN (ou =< 5,0 x LSN si jugé élevé en raison d'une leucémie)
• Les sujets atteints du syndrome de Gilbert documenté peuvent avoir une bilirubine totale> 1,5 x LSN
• Les niveaux de potassium doivent se situer dans les limites normales de l'établissement
• Les niveaux de magnésium doivent se situer dans les limites normales de l'établissement
• Les niveaux de calcium (normalisés pour l'albumine) doivent se situer dans les limites normales de l'établissement
• Fonction rénale adéquate démontrée par une créatinine sérique = < 1,8
• Les patients doivent fournir un consentement éclairé écrit

• À l'exception des patients atteints d'une maladie à prolifération rapide, l'intervalle entre le traitement antérieur et le début de l'administration du vénétoclax et du quizartinib sera d'au moins 14 jours ou d'au moins 5 demi-vies (la plus courte étant retenue) pour les agents cytotoxiques/non cytotoxiques. La demi-vie de la thérapie en question sera basée sur la littérature pharmacocinétique publiée (résumés, manuscrits, brochures de l'investigateur ou manuels d'administration des médicaments) et sera documentée dans le document d'éligibilité au protocole. L'utilisation d'agents chimiothérapeutiques ou anti-leucémiques n'est pas autorisée pendant l'étude avec les exceptions suivantes :

  • Thérapie intrathécale (IT) pour les patients atteints de leucémie contrôlée du système nerveux central (SNC) à la discrétion du chercheur principal (PI). La leucémie contrôlée du SNC est définie par l'absence de signes cliniques actifs de maladie du SNC et aucun signe de leucémie du SNC lors des 2 dernières évaluations simultanées du liquide céphalo-rachidien (LCR)
  • L'utilisation d'une dose de cytarabine (jusqu'à 2 g/m^2) ou d'hydroxyurée pour les patients atteints d'une maladie à prolifération rapide est autorisée avant le début du traitement à l'étude et pendant le traitement. Ces médicaments seront enregistrés dans le formulaire de rapport de cas
• La fraction d'éjection de base par échocardiogramme (ECHO) ou balayage d'acquisition multigate (MUGA) doit être >= 50 %
• Les femmes en âge de procréer sont celles qui sont ménopausées depuis plus d'un an ou qui ont subi une ligature bilatérale des trompes ou une hystérectomie
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta-hCG) dans les 7 jours précédant la première dose de médicaments à l'étude et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant l'étude et pendant 90 jours suivant la dernière dose de l'étude. Les hommes qui ont des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude

Critère d'exclusion:

• Le sujet présente des anomalies du caryotype t(8;21) ou inv(16)
• Le sujet a une leucémie promyélocytaire aiguë (LAM de classe M3 franco-américaine et britannique)
• Exposition antérieure au quizartinib à tout moment dans le passé
• Potassium sérique < 3,5 mEq/L malgré la supplémentation, ou > 5,5 mEq/L. Magnésium sérique supérieur ou inférieur à la limite normale de l'établissement malgré une prise en charge adéquate. Calcium sérique (corrigé pour les taux d'albumine) supérieur ou inférieur à la limite normale de l'établissement malgré une prise en charge adéquate
• Patients présentant une allergie ou une hypersensibilité connue au quizartinib, au vénétoclax ou à l'un de leurs composants

• Sujet ayant des antécédents connus de séropositivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre les médicaments antirétroviraux et le vénétoclax, ainsi que d'une lymphopénie anticipée basée sur le mécanisme du vénétoclax qui peut potentiellement augmenter le risque d'infections opportunistes)

  • Remarque : le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire
• Le sujet a consommé du pamplemousse, des produits à base de pamplemousse, des oranges de Séville (y compris de la marmelade contenant des oranges de Séville) ou des caramboles dans les 3 jours précédant le début du traitement à l'étude
• - Le sujet a des antécédents significatifs de maladies rénales, neurologiques, psychiatriques, endocrinologiques, métaboliques, immunologiques, hépatiques, cardiovasculaires ou de toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur et/ou du PI, affecterait négativement sa participation à cette étude . Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours suivant le jour 1
• Le sujet a un syndrome de malabsorption ou une autre condition qui empêche la voie d'administration entérale
• Le sujet présente des signes d'autres conditions non contrôlées cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : a. Infection systémique non contrôlée nécessitant une thérapie intraveineuse (IV) (virale, bactérienne ou fongique). Les infections contrôlées par des agents antimicrobiens concomitants sont acceptables, et la prophylaxie antimicrobienne selon les directives de l'établissement est acceptable. Les patients atteints de fièvre neutropénique considérée comme liée à une infection doivent être apyrétiques pendant au moins 72 heures avant la première dose.

• Le sujet a des antécédents d'autres tumeurs malignes dans l'année précédant l'entrée à l'étude, à l'exception de :

  • Carcinome in situ du col de l'utérus ou carcinome in situ du sein correctement traité
  • Carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome épidermoïde localisé de la peau
  • Malignité antérieure confinée et réséquée chirurgicalement (ou traitée avec d'autres modalités) à visée curative
  • Patients sous antinéoplasique actif ou radiothérapie pour une tumeur maligne concomitante au moment du dépistage. Le traitement d'entretien, l'hormonothérapie ou la corticothérapie pour une malignité bien contrôlée est autorisé
• Patients ayant une infection positive connue à l'hépatite B ou C par sérologie, à l'exception de ceux ayant une charge virale indétectable dans les 3 mois (le test de l'hépatite B ou C n'est pas requis avant l'entrée à l'étude). Les sujets présentant des preuves sérologiques de vaccination antérieure contre le virus de l'hépatite B (VHB) (c'est-à-dire, antigène de surface de l'hépatite B négatif [HBs Ag-] et anticorps de surface de l'hépatite B positif [anti-HBs+]) peuvent participer
• Sujets féminins enceintes ou qui allaitent

• Fonction cardiaque altérée, y compris l'un des éléments suivants :

  • Électrocardiogramme (ECG) de dépistage avec un QT corrigé (QTc) > 450 msec. L'intervalle QTc sera calculé par le facteur de correction de Fridericia (QTcF) lors de la sélection et le jour 1 avant la première dose de quizartinib. Le QTcF sera dérivé du QTcF moyen en trois exemplaires. Si QTcF > 450 msec au jour 1, le quizartinib ne sera pas administré.
  • Patients atteints du syndrome du QT long congénital
  • Antécédents ou présence de tachycardie ventriculaire soutenue nécessitant une intervention médicale dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude
  • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire cliniquement significative ou de torsades de pointes
  • Antécédents connus de bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré (peut être éligible si le patient porte actuellement un stimulateur cardiaque) dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude
  • Fréquence cardiaque soutenue < 50/minute lors du dépistage ou de l'ECG du jour 1
  • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (c'est-à-dire bloc bifasciculaire)
  • Le bloc de branche droit isolé (RBBB) ne sera pas un critère d'exclusion
  • Bloc de branche gauche complet
  • Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude
  • Insuffisance cardiaque congestive (CHF) Classe III ou IV de la Heart Association de New York (NY) dans les 3 mois précédant le début du médicament à l'étude
  • Fibrillation auriculaire documentée dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
  • Patients prenant activement des inducteurs du CYP3A. Les inducteurs du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 3 jours avant la première dose de quizartinib et sont interdits à tout moment de l'étude. Les inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4 doivent être arrêtés au moins 3 jours avant la première dose de quizartinib et sont interdits pendant le cycle 1. Des inhibiteurs modérés (mais pas puissants) du CYP3A4 peuvent être utilisés avec les réductions de dose ci-dessous de vénétoclax après le cycle 1. Les patients peuvent recevoir des inhibiteurs faibles du CYP3A4 à tout moment de l'étude. Les doses de vénétoclax et de quizartinib n'ont pas besoin d'être ajustées pour les inhibiteurs faibles du CYP3A4
  • Patients nécessitant un traitement concomitant par des médicaments qui allongent l'intervalle QT/QTc. Les médicaments allongeant l'intervalle QT/QTc doivent être arrêtés au moins 3 jours avant la première dose de quizartinib et sont interdits à tout moment de l'étude
  • Antécédents familiaux connus de syndrome du QT long congénital