Venetoclax og Quizartinib til behandling af patienter med FLT3-muteret tilbagevendende eller refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

• FLT3-ITD muterede patienter med recidiverende/refraktær AML (op til fire tidligere terapeutiske regimer for AML, dvs. op til salvage 4 AML), inklusive patienter, som tidligere kan have været eksponeret for tidligere FLT3-hæmmere andre end quizartinib (stamcelletransplantation [ SCT] eller stamcelleterapi til patienter, der tidligere har gennemgået SCT/stamcellebehandling i remission, vil ikke blive betragtet som et redningsregime)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2
• Serum direkte bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (eller =< 3,0 x ULN, hvis det vurderes at være forhøjet på grund af leukæmi)
• Alaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase (aspartattransaminase) =< 2,5 x ULN (eller =< 5,0 x ULN, hvis det anses for forhøjet på grund af leukæmi)
• Personer med dokumenteret Gilberts syndrom kan have en total bilirubin > 1,5 x ULN
• Kaliumniveauer bør ligge inden for institutionelle normale grænser
• Magnesiumniveauer bør ligge inden for institutionelle normale grænser
• Calcium (normaliseret for albumin) niveauer bør være inden for institutionelle normale grænser
• Tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en serumkreatinin =< 1,8
• Patienter skal give skriftligt informeret samtykke

• Med undtagelse af patienter med hurtigt proliferativ sygdom vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunktet for påbegyndelse af venetoclax og quizartinib-administration være mindst 14 dage eller mindst 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) for cytotoksiske/noncytotoksiske midler. Halveringstiden for den pågældende terapi vil være baseret på offentliggjort farmakokinetisk litteratur (resuméer, manuskripter, investigator-brochurer eller lægemiddeladministrationsmanualer) og vil blive dokumenteret i protokolberettigelsesdokumentet. Brug af kemoterapeutiske eller antileukæmiske midler er ikke tilladt under undersøgelsen med følgende undtagelser:

  • Intratekal (IT) terapi til patienter med kontrolleret leukæmi i centralnervesystemet (CNS) efter principal investigator (PI). Kontrolleret CNS-leukæmi er defineret ved fraværet af aktive kliniske tegn på CNS-sygdom og ingen tegn på CNS-leukæmi på de seneste 2 samtidige cerebrospinalvæske (CSF) evalueringer
  • Brug af én dosis cytarabin (op til 2 g/m^2) eller hydroxyurinstof til patienter med hurtigt proliferativ sygdom er tilladt før starten af ​​studieterapien og under behandlingen. Disse lægemidler vil blive registreret i sagsrapporten
• Baseline ejektionsfraktion ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) skal være >= 50 %
• Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale i mere end 1 år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at have et negativt serum- eller beta-humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidler og skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsen. Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Ekskluderingskriterier:

• Forsøgspersonen har t(8;21) eller inv(16) karyotype abnormiteter
• Forsøgsperson har akut promyelocytisk leukæmi (fransk-amerikansk-britisk klasse M3 AML)
• Tidligere eksponering for quizartinib på et hvilket som helst tidspunkt i fortiden
• Serumkalium < 3,5 mEq/L trods tilskud, eller > 5,5 mEq/L. Serummagnesium over eller under den institutionelle normalgrænse trods tilstrækkelig behandling. Serumcalcium (korrigeret for albuminniveauer) over eller under institutionel normalgrænse trods tilstrækkelig behandling
• Patienter med kendt allergi eller overfølsomhed over for quizartinib, venetoclax eller nogen af ​​deres komponenter

• Person med en kendt historie med at være human immundefektvirus (HIV) positiv (på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale lægemidler og venetoclax, såvel som forventet venetoclax-mekanisme-baseret lymfopeni, der potentielt kan øge risikoen for opportunistiske infektioner)

  • Bemærk: HIV-test er ikke påkrævet
• Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Forsøgspersonen har en betydelig historie med nyre-, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, hepatisk, kardiovaskulær sygdom eller enhver anden medicinsk tilstand, som efter investigatorens og/eller PI'erens mening ville have en negativ indvirkning på hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse . Patienter, der har fået foretaget et større kirurgisk indgreb inden for 14 dage efter dag 1
• Personen har et malabsorptionssyndrom eller en anden tilstand, der udelukker enteral indgivelsesvej
• Forsøgspersonen udviser tegn på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til: a. Ukontrolleret systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) behandling (viral, bakteriel eller svampe). Infektioner kontrolleret med samtidige antimikrobielle midler er acceptable, og antimikrobiel profylakse i henhold til institutionelle retningslinjer er acceptabel. Patienter med neutropen feber, der anses for infektionsrelaterede, bør være afebrile i mindst 72 timer før første dosis

• Emnet har en historie med andre maligne sygdomme inden for 1 år før studiestart, med undtagelse af:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ karcinom i livmoderhalsen eller karcinom in situ af bryst
  • Basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden
  • Tidligere malignitet indespærret og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt
  • Patienter i aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedligeholdelsesterapi, hormonbehandling eller steroidbehandling til velkontrolleret malignitet er tilladt
• Patienter med en kendt positiv hepatitis B- eller C-infektion ved serologi, med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder (hepatitis B- eller C-test er ikke påkrævet før studiestart). Forsøgspersoner med serologiske beviser på forudgående vaccination mod hepatitis B-virus (HBV) (dvs. hepatitis B-overfladeantigen-negativ [HBs Ag-] og hepatitis B-overfladeantistofpositiv [anti-HBs+]) kan deltage
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer

• Nedsat hjertefunktion, herunder et af følgende:

  • Screening elektrokardiogram (EKG) med en korrigeret QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet vil blive beregnet af Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) ved screening og på dag 1 før den første dosis quizartinib. QTcF vil blive afledt af den gennemsnitlige QTcF i tre eksemplarer. Hvis QTcF > 450 msek på dag 1, vil quizartinib ikke blive givet.
  • Patienter med medfødt langt QT-syndrom
  • Anamnese eller tilstedeværelse af vedvarende ventrikulær takykardi, der kræver medicinsk indgriben inden for 3 måneder før start af studiemedicin
  • Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær fibrillation eller torsades de pointes
  • Kendt historie med anden eller tredje grads hjerteblokade (kan være berettiget, hvis patienten i øjeblikket har en pacemaker) inden for 3 måneder før start af studiemedicin
  • Vedvarende hjertefrekvens på < 50/min ved screening eller dag 1 EKG
  • Højre grenblok + venstre forreste hemiblok (dvs. bifascikulær blokering)
  • Isoleret højre bundleblok (RBBB) vil ikke være et udelukkelseskriterium
  • Komplet venstre grenblok
  • Patienter med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før påbegyndelse af studielægemidlet
  • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV inden for 3 måneder før start af studiemedicin
  • Atrieflimren dokumenteret inden for 2 uger før første dosis af forsøgslægemidlet
  • Patienter, der aktivt tager CYP3A-inducere. CYP3A4-inducere bør stoppes mindst 3 dage før den første dosis af quizartinib og er forbudt på noget tidspunkt under undersøgelsen. Moderate og stærke CYP3A4-hæmmere bør stoppes mindst 3 dage før den første dosis quizartinib og er forbudt under cyklus 1. Moderate (men ikke stærke) CYP3A4-hæmmere kan anvendes med nedenstående dosisreduktioner af venetoclax efter cyklus 1. Patienter kan få svage CYP3A4-hæmmere til enhver tid under undersøgelsen. Doserne af venetoclax og quizartinib behøver ikke at justeres for svage CYP3A4-hæmmere
  • Patienter, som kræver behandling med samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet. QT/QTc-forlængende lægemidler bør stoppes mindst 3 dage før den første dosis af quizartinib og er forbudt på ethvert tidspunkt under undersøgelsen
  • Kendt familiehistorie med medfødt langt QT-syndrom