Venetoclax e Quizartinib nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante o refrattaria con mutazione FLT3

Criterio di inclusione:

• Pazienti con mutazione FLT3-ITD con LMA recidivante/refrattaria (fino a quattro precedenti regimi terapeutici per l'AML, cioè fino a 4 LMA di salvataggio), compresi i pazienti che potrebbero essere stati precedentemente esposti a precedenti inibitori FLT3 diversi da quizartinib (trapianto di cellule staminali). SCT] o terapia con cellule staminali per i pazienti precedentemente sottoposti a SCT/terapia con cellule staminali in remissione non sarà considerato un regime di salvataggio)
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 2
• Bilirubina sierica diretta = < 1,5 x limite superiore normale (ULN) (o = < 3,0 x ULN se ritenuto elevato a causa della leucemia)
• Alanina aminotransferasi e/o aspartato aminotransferasi (aspartato transaminasi) =< 2,5 x ULN (o =< 5,0 x ULN se ritenuto elevato a causa della leucemia)
• I soggetti con sindrome di Gilbert documentata possono avere una bilirubina totale > 1,5 x ULN
• I livelli di potassio dovrebbero rientrare nei normali limiti istituzionali
• I livelli di magnesio dovrebbero rientrare nei normali limiti istituzionali
• I livelli di calcio (normalizzati per l'albumina) dovrebbero rientrare nei limiti normali istituzionali
• Adeguata funzionalità renale dimostrata da una creatinina sierica =< 1,8
• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto

• Con l'eccezione dei pazienti con malattia a rapida proliferazione, l'intervallo dal trattamento precedente al momento dell'inizio della somministrazione di venetoclax e quizartinib sarà di almeno 14 giorni o almeno 5 emivite (qualunque sia la più breve) per gli agenti citotossici/non citotossici. L'emivita per la terapia in questione si baserà sulla letteratura farmacocinetica pubblicata (abstract, manoscritti, brochure per investigatori o manuali di somministrazione di farmaci) e sarà documentata nel documento di ammissibilità del protocollo. L'uso di agenti chemioterapici o antileucemici non è consentito durante lo studio con le seguenti eccezioni:

  • Terapia intratecale (IT) per pazienti con leucemia controllata del sistema nervoso centrale (SNC) a discrezione del ricercatore principale (PI). La leucemia controllata del SNC è definita dall'assenza di segni clinici attivi di malattia del SNC e nessuna evidenza di leucemia del SNC nelle più recenti 2 valutazioni simultanee del liquido cerebrospinale (CSF)
  • L'uso di una dose di citarabina (fino a 2 g/m^2) o idrossiurea per i pazienti con malattia rapidamente proliferativa è consentito prima dell'inizio della terapia in studio e durante la terapia. Questi farmaci saranno registrati nel modulo di case-report
• La frazione di eiezione al basale mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multigated (MUGA) deve essere >= 50%
• Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia
• Le donne in età fertile devono accettare di avere un risultato negativo del test di gravidanza della gonadotropina corionica umana beta (beta-hCG) nel siero entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 90 giorni successivi all'ultima dose dello studio. Gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione:

• Il soggetto ha anomalie del cariotipo t(8;21) o inv(16).
• Il soggetto ha la leucemia promielocitica acuta (AML franco-americano-britannico di classe M3)
• Precedente esposizione a quizartinib in qualsiasi momento nel passato
• Potassio sierico < 3,5 mEq/L nonostante l'integrazione, o > 5,5 mEq/L. Magnesio sierico al di sopra o al di sotto del limite normale istituzionale nonostante una gestione adeguata. Calcemia (corretta per i livelli di albumina) al di sopra o al di sotto del limite normale istituzionale nonostante una gestione adeguata
• Pazienti con allergia o ipersensibilità nota a quizartinib, venetoclax o uno qualsiasi dei loro componenti

• Soggetto con una storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra farmaci antiretrovirali e venetoclax, nonché linfopenia anticipata basata sul meccanismo di venetoclax che potrebbe potenzialmente aumentare il rischio di infezioni opportunistiche)

  • Nota: il test HIV non è richiesto
• Il soggetto ha consumato pompelmo, prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia (compresa la marmellata contenente arance di Siviglia) o carambola nei 3 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
• Il soggetto ha una storia significativa di malattie renali, neurologiche, psichiatriche, endocrinologiche, metaboliche, immunologiche, epatiche, cardiovascolari o qualsiasi altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore e/o del PI, influirebbe negativamente sulla sua partecipazione a questo studio . Pazienti sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni dal giorno 1
• Il soggetto ha una sindrome da malassorbimento o un'altra condizione che preclude la via di somministrazione enterale
• Il soggetto mostra evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a: a. Infezione sistemica incontrollata che richiede terapia endovenosa (IV) (virale, batterica o fungina). Le infezioni controllate con agenti antimicrobici concomitanti sono accettabili ed è accettabile la profilassi antimicrobica secondo le linee guida istituzionali. I pazienti con febbre neutropenica considerata correlata all'infezione devono essere apiretici per almeno 72 ore prima della prima dose

• Il soggetto ha una storia di altri tumori maligni entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di:

  • Carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma in situ della mammella adeguatamente trattato
  • Carcinoma basocellulare della pelle o carcinoma a cellule squamose localizzato della pelle
  • Precedente tumore maligno confinato e resecato chirurgicamente (o trattato con altre modalità) con intento curativo
  • Pazienti in terapia antineoplastica attiva o radioterapia per un tumore maligno concomitante al momento dello screening. È consentita la terapia di mantenimento, la terapia ormonale o la terapia steroidea per tumori maligni ben controllati
• - Pazienti con un'infezione da epatite B o C positiva nota da sierologia, ad eccezione di quelli con una carica virale non rilevabile entro 3 mesi (il test dell'epatite B o C non è richiesto prima dell'ingresso nello studio). Possono partecipare i soggetti con evidenza sierologica di precedente vaccinazione contro il virus dell'epatite B (HBV) (cioè antigene di superficie dell'epatite B negativo [HBs Ag-] e anticorpo di superficie dell'epatite B positivo [anti-HBs+])
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento

• Funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti condizioni:

  • Elettrocardiogramma di screening (ECG) con QT corretto (QTc) > 450 msec. L'intervallo QTc sarà calcolato dal fattore di correzione di Fridericia (QTcF) allo screening e il giorno 1 prima della prima dose di quizartinib. Il QTcF sarà derivato dal QTcF medio in triplicato. Se QTcF > 450 msec al giorno 1, quizartinib non verrà somministrato.
  • Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
  • - Anamnesi o presenza di tachicardia ventricolare sostenuta che richieda un intervento medico entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare clinicamente significativa o torsione di punta
  • Storia nota di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il paziente ha attualmente un pacemaker) entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Frequenza cardiaca sostenuta <50/minuto allo screening o all'ECG del giorno 1
  • Blocco di branca destra + emiblocco anteriore sinistro (es. blocco bifascicolare)
  • Il blocco di branca destro isolato (RBBB) non sarà un criterio di esclusione
  • Blocco di branca sinistro completo
  • - Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York (NY) Classe III o IV della Heart Association entro 3 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • - Fibrillazione atriale documentata entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
  • Pazienti che assumono attivamente induttori del CYP3A. Gli induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 3 giorni prima della prima dose di quizartinib e sono vietati in qualsiasi momento dello studio. Gli inibitori moderati e forti del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 3 giorni prima della prima dose di quizartinib e sono vietati durante il ciclo 1. Gli inibitori moderati (ma non forti) del CYP3A4 possono essere utilizzati con le seguenti riduzioni della dose di venetoclax dopo il ciclo 1. I pazienti possono ricevere deboli inibitori del CYP3A4 in qualsiasi momento dello studio. Le dosi di venetoclax e quizartinib non devono essere aggiustate per gli inibitori deboli del CYP3A4
  • Pazienti che richiedono un trattamento concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc. I farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc devono essere interrotti almeno 3 giorni prima della prima dose di quizartinib e sono vietati in qualsiasi momento dello studio
  • Storia familiare nota di sindrome congenita del QT lungo