Venetoclax und Quizartinib bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierender oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie mit FLT3-Mutation

Einschlusskriterien:

• Patienten mit FLT3-ITD-Mutation und rezidivierter/refraktärer AML (bis zu vier vorangegangene AML-Therapieschemata, d. h. bis zu 4 Salvage-AML), einschließlich Patienten, die möglicherweise zuvor anderen FLT3-Inhibitoren als Quizartinib ausgesetzt waren (Stammzelltransplantation [ SCT] oder Stammzelltherapie für Patienten, die sich zuvor einer SCT/Stammzelltherapie in Remission unterzogen haben, wird nicht als Salvage-Therapie betrachtet)
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2
• Direktes Bilirubin im Serum = < 1,5 x Obergrenze des Normalwertes (ULN) (oder = < 3,0 x ULN, wenn aufgrund von Leukämie als erhöht angesehen wird)
• Alanin-Aminotransferase und/oder Aspartat-Aminotransferase (Aspartat-Transaminase) = < 2,5 x ULN (oder = < 5,0 x ULN, wenn aufgrund von Leukämie erhöht)
• Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom können ein Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN aufweisen
• Der Kaliumspiegel sollte innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen
• Die Magnesiumspiegel sollten innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen
• Die Calciumspiegel (normalisiert auf Albumin) sollten innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen
• Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch ein Serum-Kreatinin = < 1,8
• Die Patienten müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

• Mit Ausnahme von Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung beträgt das Intervall von der vorherigen Behandlung bis zum Beginn der Verabreichung von Venetoclax und Quizartinib mindestens 14 Tage oder mindestens 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) für zytotoxische/nicht zytotoxische Wirkstoffe. Die Halbwertszeit für die betreffende Therapie basiert auf veröffentlichter pharmakokinetischer Literatur (Abstracts, Manuskripte, Prüferbroschüren oder Handbücher zur Arzneimittelverabreichung) und wird im Zulassungsdokument des Protokolls dokumentiert. Die Anwendung von Chemotherapeutika oder Antileukämiemitteln ist während der Studie mit folgenden Ausnahmen nicht gestattet:

  • Intrathekale (IT) Therapie für Patienten mit kontrollierter Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS) nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI). Kontrollierte ZNS-Leukämie ist definiert durch das Fehlen aktiver klinischer Anzeichen einer ZNS-Erkrankung und keinen Hinweis auf eine ZNS-Leukämie bei den letzten 2 simultanen Untersuchungen der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF).
  • Die Anwendung einer Dosis Cytarabin (bis zu 2 g/m^2) oder Hydroxyharnstoff bei Patienten mit schnell proliferativer Erkrankung ist vor Beginn der Studientherapie und während der Therapie erlaubt. Diese Medikamente werden im Fallberichtsformular erfasst
• Baseline-Ejektionsfraktion gemäß Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA) muss >= 50 % betragen
• Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die länger als 1 Jahr postmenopausal sind oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis zu haben, und müssen sich bereit erklären, während der Studie und für 90 eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden Tage nach der letzten Dosis der Studie. Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, während der Studie und für 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Das Subjekt hat t(8;21)- oder inv(16)-Karyotyp-Anomalien
• Das Subjekt hat akute Promyelozytenleukämie (französisch-amerikanisch-britische Klasse M3 AML)
• Vorherige Exposition gegenüber Quizartinib zu irgendeinem Zeitpunkt in der Vergangenheit
• Serumkalium < 3,5 mEq/l trotz Supplementierung oder > 5,5 mEq/l. Serummagnesium über oder unter dem institutionellen Normalwert trotz angemessener Behandlung. Serumkalzium (korrigiert um Albuminspiegel) über oder unter dem institutionellen Normalwert trotz angemessener Behandlung
• Patienten mit bekannter Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Quizartinib, Venetoclax oder einen ihrer Bestandteile

• Subjekt mit einer bekannten Vorgeschichte, positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) zu sein (aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen antiretroviralen Medikamenten und Venetoclax sowie einer erwarteten auf dem Venetoclax-Mechanismus basierenden Lymphopenie, die möglicherweise das Risiko opportunistischer Infektionen erhöhen kann)

  • Hinweis: Ein HIV-Test ist nicht erforderlich
• Der Proband hat innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung Grapefruit, Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen (einschließlich Marmelade mit Sevilla-Orangen) oder Sternfrucht konsumiert
• Das Subjekt hat eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinologischen, metabolischen, immunologischen, hepatischen, kardiovaskulären Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfarztes und/oder des PI seine/ihre Teilnahme an dieser Studie beeinträchtigen würden . Patienten, die sich innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1 einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben
• Das Subjekt hat ein Malabsorptionssyndrom oder einen anderen Zustand, der eine enterale Verabreichung ausschließt
• Das Subjekt weist Anzeichen für andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände auf, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a. Unkontrollierte systemische Infektion, die eine intravenöse (IV) Therapie erfordert (viral, bakteriell oder durch Pilze). Infektionen, die gleichzeitig mit antimikrobiellen Mitteln kontrolliert werden, sind akzeptabel, und eine antimikrobielle Prophylaxe gemäß den institutionellen Richtlinien ist akzeptabel. Patienten mit neutropenischem Fieber, die als infektionsbedingt gelten, sollten mindestens 72 Stunden vor der ersten Dosis fieberfrei sein

• Das Subjekt hat innerhalb von 1 Jahr vor Studieneintritt eine Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, mit Ausnahme von:

  • Angemessen behandeltes In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder Karzinom in situ der Brust
  • Basalzellkarzinom der Haut oder lokalisiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
  • Frühere Malignität eingegrenzt und chirurgisch reseziert (oder mit anderen Modalitäten behandelt) mit kurativer Absicht
  • Patienten unter aktiver antineoplastischer oder Strahlentherapie wegen einer gleichzeitigen Malignität zum Zeitpunkt des Screenings. Eine Erhaltungstherapie, Hormontherapie oder Steroidtherapie bei gut kontrollierter Malignität ist erlaubt
• Patienten mit einer bekannten positiven Hepatitis-B- oder -C-Infektion durch Serologie, mit Ausnahme von Patienten mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 3 Monaten (Hepatitis-B- oder -C-Tests sind vor Studieneintritt nicht erforderlich). Personen mit serologischem Nachweis einer vorherigen Impfung gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) (d. h. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ [HBs Ag-] und Hepatitis-B-Oberflächenantikörper positiv [anti-HBs+]) können teilnehmen
• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen

• Beeinträchtigte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  • Screening-Elektrokardiogramm (EKG) mit einer korrigierten QT (QTc) > 450 ms. Das QTc-Intervall wird beim Screening und am Tag 1 vor der ersten Quizartinib-Dosis anhand des Fridericia-Korrekturfaktors (QTcF) berechnet. Das QTcF wird aus dem durchschnittlichen QTcF in dreifacher Ausfertigung abgeleitet. Wenn QTcF > 450 ms an Tag 1 ist, wird Quizartinib nicht gegeben.
  • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie, die eine medizinische Intervention innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation erfordert
  • Jede Vorgeschichte von klinisch signifikantem Kammerflimmern oder Torsades de Pointes
  • Bekannte Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (kann in Frage kommen, wenn der Patient derzeit einen Herzschrittmacher hat) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
  • Anhaltende Herzfrequenz von < 50/Minute beim Screening oder Tag 1 EKG
  • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (d.h. bifaszikulärer Block)
  • Ein isolierter Rechtsschenkelblock (RBBB) ist kein Ausschlusskriterium
  • Kompletter Linksschenkelblock
  • Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
  • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) New York (NY) Heart Association Klasse III oder IV innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
  • Vorhofflimmern, dokumentiert innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
  • Patienten, die aktiv CYP3A-Induktoren einnehmen. CYP3A4-Induktoren sollten mindestens 3 Tage vor der ersten Quizartinib-Dosis abgesetzt werden und sind während der gesamten Studie verboten. Moderate und starke CYP3A4-Hemmer sollten mindestens 3 Tage vor der ersten Quizartinib-Dosis abgesetzt werden und sind während Zyklus 1 verboten. Moderate (aber nicht starke) CYP3A4-Hemmer können mit den unten angegebenen Dosisreduktionen von Venetoclax nach Zyklus 1 angewendet werden. Die Patienten können während der Studie jederzeit schwache CYP3A4-Hemmer erhalten. Die Dosierungen von Venetoclax und Quizartinib müssen bei schwachen CYP3A4-Inhibitoren nicht angepasst werden
  • Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln benötigen, die das QT/QTc-Intervall verlängern. QT/QTc-verlängernde Arzneimittel sollten mindestens 3 Tage vor der ersten Quizartinib-Dosis abgesetzt werden und sind während der gesamten Studie verboten
  • Bekannte Familienanamnese mit angeborenem Long-QT-Syndrom