Венетоклакс и квизартиниб в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом с мутацией FLT3

Критерии включения:

• Пациенты с мутацией FLT3-ITD с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ (до четырех предшествующих терапевтических режимов для ОМЛ, т. SCT] или терапия стволовыми клетками для пациентов, которые ранее проходили SCT/терапию стволовыми клетками в период ремиссии, не будет считаться схемой спасения)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
• Прямой билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (или = < 3,0 x ВГН, если считается, что он повышен из-за лейкемии)
• Аланинаминотрансфераза и/или аспартатаминотрансфераза (аспартатаминотрансфераза) = < 2,5 x ВГН (или = < 5,0 x ВГН, если считается повышенным из-за лейкемии)
• Субъекты с документально подтвержденным синдромом Жильбера могут иметь общий билирубин > 1,5 x ULN.
• Уровни калия должны быть в пределах установленной нормы
• Уровни магния должны быть в пределах установленной нормы
• Уровни кальция (нормализованные по альбумину) должны быть в пределах установленной нормы.
• Адекватная функция почек, о чем свидетельствует уровень креатинина в сыворотке крови = < 1,8.
• Пациенты должны предоставить письменное информированное согласие

• За исключением пациентов с быстропролиферативным заболеванием, интервал между предшествующим лечением и временем начала введения венетоклакса и квизартиниба будет составлять не менее 14 дней или не менее 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) для цитотоксических/нецитотоксических агентов. Период полувыведения для рассматриваемой терапии будет основываться на опубликованной фармакокинетической литературе (рефераты, рукописи, брошюры исследователей или руководства по применению лекарственных средств) и будет задокументирован в документе о приемлемости протокола. Применение химиотерапевтических или противолейкозных препаратов во время исследования не допускается, за следующими исключениями:

  • Интратекальная (ИТ) терапия у пациентов с контролируемым лейкозом центральной нервной системы (ЦНС) по усмотрению главного исследователя (ИП). Контролируемый лейкоз ЦНС определяется отсутствием активных клинических признаков заболевания ЦНС и отсутствием признаков лейкоза ЦНС при двух последних одновременных исследованиях спинномозговой жидкости (ЦСЖ).
  • Применение одной дозы цитарабина (до 2 г/м^2) или гидроксимочевины у пациентов с быстропролиферативным заболеванием разрешено до начала исследуемой терапии и во время терапии. Эти лекарства будут зарегистрированы в форме истории болезни.
• Исходная фракция выброса по данным эхокардиограммы (ЭХО) или многоканального сканирования (MUGA) должна быть >= 50 %.
• Женщины, не способные к деторождению, — это женщины с постменопаузальным периодом более 1 года или перенесшие двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию.
• Женщины детородного возраста должны согласиться получить отрицательный результат теста на беременность сыворотки или бета-хорионического гонадотропина человека (бета-ХГЧ) в течение 7 дней до первой дозы исследуемых препаратов и должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции во время исследования и в течение 90 дней. дней после последней дозы исследования. Мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Субъект имеет аномалии кариотипа t(8;21) или inv(16)
• У субъекта острый промиелоцитарный лейкоз (французско-американо-британский ОМЛ класса M3).
• Предшествующий прием квизартиниба в любое время в прошлом
• Уровень калия в сыворотке < 3,5 мэкв/л, несмотря на прием добавок, или > 5,5 мэкв/л. Уровень магния в сыворотке выше или ниже установленного нормального предела, несмотря на адекватное лечение. Уровень кальция в сыворотке (с поправкой на уровень альбумина) выше или ниже установленного нормального предела, несмотря на адекватное лечение
• Пациенты с известной аллергией или повышенной чувствительностью к квизартинибу, венетоклаксу или любому из их компонентов.

• Субъект с известным положительным результатом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (из-за потенциальных лекарственных взаимодействий между антиретровирусными препаратами и венетоклаксом, а также ожидаемой лимфопении на основе механизма венетоклакса, которая потенциально может увеличить риск оппортунистических инфекций)

  • Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется.
• Субъект употреблял грейпфрут, продукты из грейпфрута, севильские апельсины (включая мармелад, содержащий севильские апельсины) или карамболу в течение 3 дней до начала исследуемого лечения.
• Субъект имеет значительный анамнез почечных, неврологических, психиатрических, эндокринологических, метаболических, иммунологических, печеночных, сердечно-сосудистых заболеваний или любых других заболеваний, которые, по мнению исследователя и/или ИП, могут неблагоприятно повлиять на его/ее участие в этом исследовании. . Пациенты, перенесшие какое-либо серьезное хирургическое вмешательство в течение 14 дней после 1-го дня
• У субъекта синдром мальабсорбции или другое состояние, препятствующее энтеральному пути введения.
• Субъект проявляет признаки другого клинически значимого неконтролируемого состояния, включая, но не ограничиваясь: a. Неконтролируемая системная инфекция, требующая внутривенной (в/в) терапии (вирусной, бактериальной или грибковой). Инфекции, контролируемые одновременным применением противомикробных препаратов, приемлемы, а противомикробная профилактика в соответствии с руководящими принципами учреждения приемлема. У пациентов с нейтропенической лихорадкой, которая считается связанной с инфекцией, лихорадка должна отсутствовать в течение как минимум 72 часов до введения первой дозы.

• Субъект имеет в анамнезе другие злокачественные новообразования в течение 1 года до включения в исследование, за исключением:

  • Адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы
  • Базально-клеточная карцинома кожи или локализованная плоскоклеточная карцинома кожи
  • Предыдущее злокачественное новообразование ограничено и хирургически резецировано (или лечено другими способами) с целью излечения.
  • Пациенты, получающие активную противоопухолевую или лучевую терапию по поводу сопутствующего злокачественного новообразования на момент скрининга. Поддерживающая терапия, гормональная терапия или стероидная терапия при хорошо контролируемом злокачественном новообразовании разрешены.
• Пациенты с подтвержденным серологически положительным результатом на гепатит В или С, за исключением пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 3 месяцев (тестирование на гепатит В или С не требуется перед включением в исследование). Субъекты с серологическими признаками предшествующей вакцинации против вируса гепатита В (HBV) (т. е. отрицательные по поверхностному антигену гепатита В [HBs Ag-] и положительные по поверхностным антителам к гепатиту В [анти-HBs+]) могут участвовать
• Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью

• Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  • Скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) с корригированным интервалом QT (QTc) > 450 мс. Интервал QTc будет рассчитываться по поправочному коэффициенту Фридериции (QTcF) при скрининге и в 1-й день перед введением первой дозы квизартиниба. QTcF будет получен из среднего значения QTcF в трех экземплярах. Если QTcF > 450 мс в 1-й день, квизартиниб не будет назначаться.
  • Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
  • История или наличие устойчивой желудочковой тахикардии, требующей медицинского вмешательства, в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  • Любая история клинически значимой фибрилляции желудочков или torsades de pointes
  • Известный анамнез блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемым, если у пациента в настоящее время есть кардиостимулятор) в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  • Устойчивая частота сердечных сокращений < 50 в минуту при скрининге или ЭКГ в 1-й день
  • Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (т.е. бифасцикулярная блокада)
  • Изолированная блокада правой ножки пучка Гиса (БПНПГ) не является критерием исключения.
  • Полная блокада левой ножки пучка Гиса
  • Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йорк (Нью-Йорк) Сердечная ассоциация класса III или IV в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Мерцательная аритмия, зарегистрированная в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
  • Пациенты, активно принимающие индукторы CYP3A. Индукторы CYP3A4 должны быть прекращены по крайней мере за 3 дня до первой дозы квизартиниба и запрещены в любое время исследования. Умеренные и сильные ингибиторы CYP3A4 следует отменить как минимум за 3 дня до приема первой дозы квизартиниба, и их прием запрещен во время 1-го цикла. Умеренные (но не сильнодействующие) ингибиторы CYP3A4 могут быть использованы с указанным ниже снижением дозы венетоклакса после цикла 1. Пациенты могут получать слабые ингибиторы CYP3A4 в любое время исследования. Дозы венетоклакса и квизартиниба не нужно корректировать для слабых ингибиторов CYP3A4.
  • Пациенты, которым требуется лечение сопутствующими препаратами, удлиняющими интервал QT/QTc. Прием препаратов, удлиняющих интервал QT/QTc, следует прекратить не менее чем за 3 дня до приема первой дозы квизартиниба, и они запрещены в любое время в ходе исследования.
  • Известный семейный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT