Venetoclax en Quizartinib bij de behandeling van patiënten met FLT3-gemuteerde recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie

Inclusiecriteria:

• FLT3-ITD-gemuteerde patiënten met recidiverende/refractaire AML (tot vier eerdere therapeutische regimes voor AML, d.w.z. tot herstel van 4 AML), waaronder patiënten die mogelijk eerder zijn blootgesteld aan eerdere FLT3-remmer(s) dan quizartinib (stamceltransplantatie). SCT] of stamceltherapie voor patiënten die eerder SCT/stamceltherapie in remissie ondergingen, wordt niet beschouwd als een reddingsregime)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 2
• Serum direct bilirubine =< 1,5 x bovengrens normaal (ULN) (of =< 3,0 x ULN indien geacht verhoogd te zijn vanwege leukemie)
• Alanineaminotransferase en/of aspartaataminotransferase (aspartaattransaminase) =< 2,5 x ULN (of =< 5,0 x ULN indien verhoogd geacht vanwege leukemie)
• Proefpersonen met gedocumenteerd syndroom van Gilbert kunnen een totaal bilirubine > 1,5 x ULN hebben
• De kaliumspiegels moeten binnen de normale institutionele grenzen liggen
• De magnesiumspiegels moeten binnen de normale institutionele grenzen liggen
• Calciumspiegels (genormaliseerd voor albumine) moeten binnen de normale institutionele limieten liggen
• Adequate nierfunctie zoals aangetoond door een serumcreatinine =< 1,8
• Patiënten moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven

• Met uitzondering van patiënten met een snel proliferatieve ziekte, zal het interval tussen de voorafgaande behandeling en het tijdstip van aanvang van de toediening van venetoclax en quizartinib ten minste 14 dagen zijn of ten minste 5 halfwaardetijden (welke van de twee het kortst is) voor cytotoxische/niet-cytotoxische middelen. De halfwaardetijd voor de therapie in kwestie zal gebaseerd zijn op gepubliceerde farmacokinetische literatuur (samenvattingen, manuscripten, onderzoekersbrochures of handleidingen voor geneesmiddeltoediening) en zal worden gedocumenteerd in het geschiktheidsdocument voor het protocol. Het gebruik van chemotherapeutica of antileukemiemiddelen is tijdens het onderzoek niet toegestaan ​​met de volgende uitzonderingen:

  • Intrathecale (IT) therapie voor patiënten met gecontroleerde leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS), ter beoordeling van de hoofdonderzoeker (PI). Gecontroleerde CZS-leukemie wordt gedefinieerd door de afwezigheid van actieve klinische tekenen van CZS-ziekte en geen bewijs van CZS-leukemie bij de meest recente 2 gelijktijdige cerebrospinale vloeistof (CSF)-evaluaties
  • Het gebruik van één dosis cytarabine (tot 2 g/m^2) of hydroxyurea voor patiënten met snel proliferatieve ziekte is toegestaan ​​vóór aanvang van de studietherapie en tijdens de therapie. Deze medicijnen worden geregistreerd op het casusrapport
• Baseline ejectiefractie door echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie scan (MUGA) moet >= 50% zijn
• Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, zijn vrouwen die langer dan 1 jaar postmenopauzaal zijn of die een bilaterale tubaligatie of hysterectomie hebben ondergaan
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met een negatief serum- of bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-hCG) zwangerschapstestresultaat binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen en moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 jaar. dagen na de laatste dosis van het onderzoek. Mannen die partners hebben die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersoon heeft afwijkingen in het t(8;21)- of inv(16)-karyotype
• Proefpersoon heeft acute promyelocytische leukemie (Frans-Amerikaans-Britse klasse M3 AML)
• Eerdere blootstelling aan quizartinib op enig moment in het verleden
• Serumkalium < 3,5 mEq/L ondanks suppletie, of > 5,5 mEq/L. Serummagnesium boven of onder de institutionele normale limiet ondanks adequaat beheer. Serumcalcium (gecorrigeerd voor albuminespiegels) boven of onder de institutionele normale limiet ondanks adequate behandeling
• Patiënten met een bekende allergie of overgevoeligheid voor quizartinib, venetoclax of een van hun componenten

• Proefpersoon met een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief (vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties tussen antiretrovirale medicatie en venetoclax, evenals verwachte op het venetoclax-mechanisme gebaseerde lymfopenie die mogelijk het risico op opportunistische infecties kan verhogen)

  • Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist
• Proefpersoon heeft grapefruit, grapefruitproducten, Sevilla-sinaasappelen (inclusief marmelade met Sevilla-sinaasappelen) of sterfruit geconsumeerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Proefpersoon heeft een significante voorgeschiedenis van nier-, neurologische, psychiatrische, endocrinologische, metabolische, immunologische, hepatische, cardiovasculaire aandoeningen of enige andere medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker en/of de PI een nadelige invloed zou hebben op zijn/haar deelname aan dit onderzoek . Patiënten die binnen 14 dagen na dag 1 een grote chirurgische ingreep hebben ondergaan
• Proefpersoon heeft een malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die enterale toediening verhindert
• Proefpersoon vertoont bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en), waaronder, maar niet beperkt tot: Ongecontroleerde systemische infectie die intraveneuze (IV) therapie vereist (viraal, bacterieel of schimmel). Infecties die onder controle zijn met gelijktijdige antimicrobiële middelen zijn acceptabel, en antimicrobiële profylaxe volgens de richtlijnen van de instelling is acceptabel. Patiënten met neutropene koorts die als infectiegerelateerd worden beschouwd, moeten gedurende ten minste 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis koortsvrij zijn.

• Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van andere maligniteiten binnen 1 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, met uitzondering van:

  • Adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix uteri of carcinoom in situ van de borst
  • Basaalcelcarcinoom van de huid of gelokaliseerd plaveiselcelcarcinoom van de huid
  • Eerdere maligniteit beperkt en chirurgisch gereseceerd (of behandeld met andere modaliteiten) met curatieve bedoeling
  • Patiënten op actieve antineoplastische of bestralingstherapie voor een gelijktijdige maligniteit op het moment van screening. Onderhoudstherapie, hormonale therapie of therapie met steroïden voor goed gecontroleerde maligniteit is toegestaan
• Patiënten met een bekende positieve hepatitis B- of C-infectie volgens serologie, met uitzondering van patiënten met een niet-detecteerbare virale lading binnen 3 maanden (hepatitis B- of C-test is niet vereist voorafgaand aan deelname aan de studie). Personen met serologisch bewijs van eerdere vaccinatie tegen het hepatitis B-virus (HBV) (d.w.z. hepatitis B-oppervlakteantigeennegatief [HBs Ag-] en hepatitis B-oppervlakteantilichaampositief [anti-HBs+]) mogen deelnemen
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven

• Verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Screening elektrocardiogram (ECG) met een gecorrigeerde QT (QTc) > 450 msec. Het QTc-interval wordt berekend door Fridericia's correctiefactor (QTcF) bij de screening en op dag 1 voorafgaand aan de eerste dosis quizartinib. De QTcF zal worden afgeleid van de gemiddelde QTcF in drievoud. Als QTcF > 450 msec op dag 1, wordt quizartinib niet gegeven.
  • Patiënten met aangeboren lang QT-syndroom
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van aanhoudende ventriculaire tachycardie die medische interventie vereist binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire fibrillatie of torsades de pointes
  • Bekende geschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de patiënt momenteel een pacemaker heeft) binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Aanhoudende hartslag van < 50/minuut bij screening of dag 1 ECG
  • Rechter bundeltakblok + linker voorste hemiblok (d.w.z. bifasciculair blok)
  • Geïsoleerd rechterbundeltakblok (RBBB) zal geen uitsluitingscriterium zijn
  • Compleet linker bundeltakblok
  • Patiënten met een myocardinfarct of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Congestief hartfalen (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III of IV binnen 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Boezemfibrilleren gedocumenteerd binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Patiënten die actief CYP3A-inductoren gebruiken. CYP3A4-inductoren moeten ten minste 3 dagen vóór de eerste dosis quizartinib worden stopgezet en zijn op elk moment tijdens het onderzoek verboden. Matige en sterke CYP3A4-remmers moeten ten minste 3 dagen vóór de eerste dosis quizartinib worden stopgezet en zijn verboden tijdens cyclus 1. Matige (maar niet sterke) CYP3A4-remmers kunnen worden gebruikt met onderstaande dosisverlagingen van venetoclax na cyclus 1. Patiënten kunnen op elk moment tijdens de studie zwakke CYP3A4-remmers krijgen. De doses venetoclax en quizartinib hoeven niet te worden aangepast voor zwakke CYP3A4-remmers
  • Patiënten die gelijktijdig moeten worden behandeld met geneesmiddelen die het QT/QTc-interval verlengen. QT/QTc-verlengende geneesmiddelen moeten ten minste 3 dagen vóór de eerste dosis quizartinib worden stopgezet en zijn op elk moment van de studie verboden
  • Bekende familiegeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom