Venetoclax a Quizartinib v léčbě pacientů s recidivující nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií mutovanou FLT3

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s mutací FLT3-ITD s relabující/refrakterní AML (až čtyři předchozí terapeutické režimy pro AML, tj. až záchrana 4 AML), včetně pacientů, kteří mohli být dříve vystaveni předchozímu inhibitoru/inhibitorům FLT3 jiným než quizartinib (transplantace kmenových buněk [ SCT] nebo léčba kmenovými buňkami u pacientů, kteří dříve podstoupili SCT/terapii kmenovými buňkami v remisi, nebude považována za záchranný režim)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 2
• Přímý bilirubin v séru =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (nebo =< 3,0 x ULN, pokud je považován za zvýšený v důsledku leukémie)
• Alaninaminotransferáza a/nebo aspartátaminotransferáza (aspartáttransamináza) =< 2,5 x ULN (nebo =< 5,0 x ULN, pokud jsou považovány za zvýšené v důsledku leukémie)
• Subjekty s prokázaným Gilbertovým syndromem mohou mít celkový bilirubin > 1,5 x ULN
• Hladiny draslíku by měly být v rámci ústavních normálních limitů
• Hladiny hořčíku by měly být v rámci ústavních normálních limitů
• Hladiny vápníku (normalizované na albumin) by měly být v rámci ústavních normálních limitů
• Adekvátní renální funkce prokázaná sérovým kreatininem = < 1,8
• Pacienti musí poskytnout písemný informovaný souhlas

• S výjimkou pacientů s rychle proliferativním onemocněním bude interval mezi předchozí léčbou a zahájením podávání venetoklaxu a quizartinibu u cytotoxických/necytotoxických látek alespoň 14 dní nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší). Poločas pro danou terapii bude založen na publikované farmakokinetické literatuře (abstrakty, rukopisy, brožury pro zkoušejícího nebo příručky pro podávání léků) a bude zdokumentován v dokumentu o způsobilosti protokolu. Během studie není povoleno použití chemoterapeutických nebo antileukemických látek s následujícími výjimkami:

  • Intratekální (IT) terapie pro pacienty s řízenou leukémií centrálního nervového systému (CNS) podle uvážení hlavního zkoušejícího (PI). Kontrolovaná leukémie CNS je definována absencí aktivních klinických příznaků onemocnění CNS a žádným důkazem leukémie CNS při posledních 2 simultánních vyšetřeních mozkomíšního moku (CSF)
  • Použití jedné dávky cytarabinu (až 2 g/m^2) nebo hydroxyurey u pacientů s rychle proliferativním onemocněním je povoleno před zahájením studijní terapie a během terapie. Tyto léky budou zaznamenány do formuláře kazuistiky
• Základní ejekční frakce podle echokardiogramu (ECHO) nebo multigovaného akvizičního skenu (MUGA) musí být >= 50 %
• Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ženy, které jsou po menopauze delší než 1 rok nebo které podstoupily oboustrannou podvaz vejcovodů nebo hysterektomii.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s negativním výsledkem těhotenského testu v séru nebo beta lidském choriovém gonadotropinu (beta-hCG) do 7 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 90 let. dny po poslední dávce studie. Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 90 dnů po poslední dávce studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• Subjekt má abnormality karyotypu t(8;21) nebo inv(16).
• Subjekt trpí akutní promyelocytární leukémií (francouzsko-americká-britská třída M3 AML)
• Předchozí expozice quizartinibu kdykoli v minulosti
• Sérový draslík < 3,5 mEq/l navzdory suplementaci nebo > 5,5 mEq/l. Sérový hořčík nad nebo pod normálním ústavním limitem navzdory adekvátní léčbě. Sérový vápník (upravený na hladiny albuminu) nad nebo pod normálními ústavními limity navzdory adekvátní léčbě
• Pacienti se známou alergií nebo přecitlivělostí na quizartinib, venetoclax nebo na kteroukoli jejich složku

• Subjekt se známou anamnézou pozitivního viru lidské imunodeficience (HIV) (kvůli potenciálním lékovým interakcím mezi antiretrovirovými léky a venetoklaxem, stejně jako očekávané lymfopenie na základě mechanismu venetoklaxu, která může potenciálně zvýšit riziko oportunních infekcí)

  • Poznámka: Testování na HIV není vyžadováno
• Subjekt zkonzumoval grapefruit, grapefruitové produkty, sevillské pomeranče (včetně marmelády obsahující sevillské pomeranče) nebo hvězdicové ovoce během 3 dnů před zahájením studijní léčby
• Subjekt má významnou anamnézu renálního, neurologického, psychiatrického, endokrinologického, metabolického, imunologického, jaterního, kardiovaskulárního onemocnění nebo jakéhokoli jiného zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího a/nebo PI nepříznivě ovlivnil jeho/její účast v této studii . Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok do 14 dnů ode dne 1
• Subjekt má malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje enterální cestu podání
• Subjekt vykazuje známky jiného klinicky významného nekontrolovaného stavu (stavů), včetně, ale bez omezení na: a. Nekontrolovaná systémová infekce vyžadující intravenózní (IV) terapii (virovou, bakteriální nebo plísňovou). Infekce kontrolované souběžnými antimikrobiálními látkami jsou přijatelné a je přijatelná antimikrobiální profylaxe podle institucionálních směrnic. Pacienti s neutropenickou horečkou považovanou za související s infekcí by měli být afebrilní alespoň 72 hodin před první dávkou

• Subjekt měl v anamnéze jiné malignity během 1 roku před vstupem do studie, s výjimkou:

  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku nebo karcinom in situ prsu
  • Bazaliom kůže nebo lokalizovaný spinocelulární karcinom kůže
  • Předchozí malignita ohraničená a chirurgicky resekovaná (nebo léčená jinými modalitami) s léčebným záměrem
  • Pacienti na aktivní antineoplastice nebo radiační terapii pro souběžnou malignitu v době screeningu. U dobře kontrolované malignity je povolena udržovací terapie, hormonální terapie nebo steroidní terapie
• Pacienti se známou pozitivní sérologickou infekcí hepatitidou B nebo C, s výjimkou pacientů s nedetekovatelnou virovou náloží do 3 měsíců (testování na hepatitidu B nebo C se před vstupem do studie nevyžaduje). Mohou se zúčastnit jedinci se sérologickým průkazem předchozího očkování proti viru hepatitidy B (HBV) (tj. negativní povrchový antigen hepatitidy B [HBs Ag-] a pozitivní povrchové protilátky hepatitidy B [anti-HBs+]).
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící

• Porucha srdeční funkce včetně některé z následujících:

  • Screeningový elektrokardiogram (EKG) s korigovaným QT (QTc) > 450 ms. QTc interval bude vypočítán Fridericiovým korekčním faktorem (QTcF) při screeningu a v den 1 před první dávkou quizartinibu. QTcF bude odvozeno z průměrného QTcF v triplikátech. Pokud je QTcF > 450 ms v den 1, quizartinib nebude podán.
  • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
  • Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachykardie vyžadující lékařskou intervenci během 3 měsíců před zahájením studie
  • Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes
  • Známá anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně (může být vhodná, pokud má pacient v současné době kardiostimulátor) během 3 měsíců před zahájením studie léku
  • Trvalá srdeční frekvence < 50/min při screeningu nebo EKG 1. den
  • Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (tj. bifascikulární blok)
  • Izolovaný blok pravého raménka (RBBB) nebude vylučovacím kritériem
  • Dokončete blok levého svazku
  • Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris během 6 měsíců před zahájením studie
  • Městnavé srdeční selhání (CHF) New York (NY) Heart Association třídy III nebo IV během 3 měsíců před zahájením studie
  • Fibrilace síní dokumentovaná během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku
  • Pacienti, kteří aktivně užívají induktory CYP3A. Induktory CYP3A4 by měly být vysazeny nejméně 3 dny před první dávkou quizartinibu a jsou zakázány kdykoli během studie. Středně silné a silné inhibitory CYP3A4 by měly být vysazeny nejméně 3 dny před první dávkou quizartinibu a jsou zakázány během cyklu 1. Střední (ale ne silné) inhibitory CYP3A4 mohou být použity s níže uvedeným snížením dávky venetoklaxu po cyklu 1. Pacienti mohou dostávat slabé inhibitory CYP3A4 kdykoli během studie. Dávky venetoclaxu a quizartinibu není třeba upravovat pro slabé inhibitory CYP3A4
  • Pacienti, kteří vyžadují souběžnou léčbu léky prodlužujícími QT/QTc interval. Léky prodlužující QT/QTc by měly být vysazeny alespoň 3 dny před první dávkou quizartinibu a jsou zakázány kdykoli během studie
  • Známá rodinná anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu