Venetoclax 和 Quizartinib 治疗 FLT3 突变的复发性或难治性急性髓性白血病患者
Venetoclax 联合 Quizartinib 治疗 FLT3 突变的急性髓性白血病 (AML) 的 Ib/II 期研究
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定 venetoclax 与 quizartinib 联合治疗 FLT3 内部串联重复 (ITD) 突变的复发/难治性急性髓性白血病 (AML) 患者的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐的 2 期剂量 (RP2D)。 （阶段 Ib） II。 确定复合完全缓解 (CR) (CRc) 率，包括 CR + CRp（完全缓解伴血小板不完全恢复）+ CRi（完全缓解伴不完全计数恢复）在 FLT3-ITD 突变患者的治疗开始后 3 个月内复发/难治性 AML。 （二期）
次要目标：
I. 确定 FLT3-ITD 突变复发/难治性 AML 患者治疗开始后 3 个月内的复合 CRc 率，包括 CR + CRp + CRi。 （阶段 Ib） II。 确定 FLT3-ITD 突变复发/难治性 AML 患者治疗开始后 3 个月内的总体缓解率 (ORR)，包括 CRc + 部分缓解 (PR)。 （阶段 Ib） 三。 确定反应持续时间 (DOR)、无进展生存期、无事件生存期 (EFS)、总生存期 (OS) 和过渡到造血干细胞移植 (HSCT) 的患者人数以及从开始进行 HSCT 的中位持续时间FLT3-ITD 突变患者与复发/难治性 AML 的组合。 （阶段 Ib） IV. 表征维奈托克和奎扎替尼联合治疗 FLT3-ITD 突变复发/难治性 AML 患者的药代动力学 (PK) 特征。 （Ib 期）V. 确定 FLT3-ITD 突变复发/难治性 AML 患者治疗开始后 3 个月内的 ORR。 （二期）六。 确定 DOR、无进展生存期 (PFS)、EFS、OS 和桥接到 HSCT 的患者数量以及从联合开始 FLT3-ITD 突变的复发/难治性 AML 患者到 HSCT 的中位持续时间。 （第二阶段） VII. 确定联合治疗 FLT3-ITD 突变的复发/难治性 AML 患者的安全性和耐受性。 （二期）
探索目标：
I. 调查基线下一代基因测序与组合的临床反应之间的可能关系。
二。 研究 FLT3-ITD 等位基因负荷随时间的定量变化和药效学生物标志物（如磷酸化 [p]-FLT3、p-核糖体蛋白 S6 激酶 beta-1 [p70S6K]、pERK、pSTAT）抑制和诱导的程度接受联合治疗的患者骨髓和外周母细胞细胞凋亡的变化。
三、 研究基线基因表达特征、Bcl-2 家族信使核糖核酸 (mRNA) 和 AML 原始细胞和/或干细胞亚群的蛋白质水平、Bcl-2 家族成员依赖性的 BH3 分析和离体功能筛选之间的可能关系，以及对组合的临床反应。
四、 分析免疫调节，包括 CD3+ T 细胞总数和百分比的变化、各种 T 细胞亚群（CD4 效应细胞、CD4-regs、CD8 细胞毒性 T 细胞）的总数和百分比，以及 T 细胞的总数和百分比/表达特定检查点受体/配体与组合的 T 细胞亚群。
V. 储存和/或分析包括骨髓在内的剩余血液或组织（如果可用），用于可能影响对维奈托克和/或奎扎替尼反应的分子和免疫因素的潜在未来探索性研究（反应被广泛定义为包括疗效、耐受性）或安全）。
大纲：这是 quizartinib 的 Ib 期剂量递增研究，随后是 II 期研究。
患者在第 1-28 天每天一次（QD）口服（PO）quizartinib，并从第 1 周期的第 8 天开始接受 venetoclax PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个周期。 根据主治医师的判断，患者可以继续治疗超过 24 个周期。
完成研究治疗后，患者在 30 天后接受随访，然后每 3-6 个月随访一次，最长 5 年。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- M D Anderson Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- FLT3-ITD 突变的复发/难治性 AML 患者（最多 4 个先前的 AML 治疗方案，即最多挽救 4 个 AML），包括先前可能暴露于除 quizartinib 以外的先前 FLT3 抑制剂的患者（干细胞移植[ SCT] 或干细胞治疗（对于先前接受过 SCT/干细胞治疗缓解的患者，将不被视为挽救方案）
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2
- 血清直接胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)（或 =< 3.0 x ULN，如果被认为因白血病而升高）
- 丙氨酸氨基转移酶和/或天冬氨酸氨基转移酶（天冬氨酸转氨酶）=< 2.5 x ULN（或 =< 5.0 x ULN，如果被认为因白血病而升高）
- 患有吉尔伯特综合征的受试者的总胆红素可能 > 1.5 x ULN
- 钾水平应在机构正常范围内
- 镁水平应在机构正常范围内
- 钙（白蛋白标准化）水平应在机构正常范围内
- 血清肌酐 =< 1.8 证明有足够的肾功能
- 患者必须提供书面知情同意书
除患有快速增殖性疾病的患者外，对于细胞毒性/非细胞毒性药物，从先前治疗到开始维奈托克和奎扎替尼给药时间的间隔将至少为 14 天或至少 5 个半衰期（以较短者为准）。 所讨论治疗的半衰期将基于已发表的药代动力学文献（摘要、手稿、研究者手册或药物管理手册），并将记录在方案资格文件中。 研究期间不允许使用化学治疗剂或抗白血病药物，但以下情况除外：
- 由主要研究者 (PI) 决定对受控中枢神经系统 (CNS) 白血病患者进行鞘内 (IT) 治疗。 受控的 CNS 白血病定义为没有 CNS 疾病的活动性临床体征，并且在最近的 2 次同步脑脊液 (CSF) 评估中没有 CNS 白血病的证据
- 允许在研究治疗开始前和治疗期间对患有快速增殖性疾病的患者使用一剂阿糖胞苷（最高 2 g/m^2）或羟基脲。 这些药物将记录在病例报告表中
- 超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA) 的基线射血分数必须 >= 50%
- 无生育能力的女性是指绝经超过 1 年或进行过双侧输卵管结扎或子宫切除术的女性
- 育龄妇女必须同意在研究药物首次给药前 7 天内的血清或 β 人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 妊娠试验结果为阴性，并且必须同意在研究期间和 90 天内使用有效的避孕方法研究最后一次给药后的天数。 有育龄伴侣的男性必须同意在研究期间和最后一剂研究药物后的 90 天内使用有效的避孕方法
排除标准：
- 受试者有 t(8;21) 或 inv(16) 核型异常
- 受试者患有急性早幼粒细胞白血病（法国-美国-英国 M3 级 AML）
- 过去任何时候曾接触过 quizartinib
- 血清钾 < 3.5 mEq/L 尽管有补充，或 > 5.5 mEq/L。 尽管管理充分，但血清镁仍高于或低于机构正常限度。 尽管有适当的管理，血清钙（针对白蛋白水平进行了校正）仍高于或低于机构正常限值
- 已知对 quizartinib、venetoclax 或其任何成分过敏或过敏的患者
具有已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性病史的受试者（由于抗逆转录病毒药物和维奈托克之间潜在的药物相互作用，以及预期的基于维奈托克机制的淋巴细胞减少症可能会增加机会性感染的风险）
- 注意：不需要进行 HIV 检测
- 受试者在研究治疗开始前 3 天内食用过葡萄柚、葡萄柚制品、塞维利亚橙子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）或杨桃
- 受试者有肾脏、神经、精神病、内分泌、代谢、免疫、肝脏、心血管疾病或研究者和/或 PI 认为会对他/她参与本研究产生不利影响的任何其他医学状况的重要病史. 在第 1 天后的 14 天内进行过任何大手术的患者
- 受试者患有吸收不良综合征或其他无法通过肠内给药途径的疾病
- 受试者表现出其他具有临床意义的不受控制的情况的证据，包括但不限于：a.需要静脉内 (IV) 治疗（病毒、细菌或真菌）的不受控制的全身感染。 同时使用抗微生物药物控制的感染是可以接受的，并且根据机构指南进行抗微生物预防是可以接受的。 被认为与感染相关的中性粒细胞减少性发热的患者在首次给药前应至少 72 小时不发热
受试者在进入研究前 1 年内有其他恶性肿瘤病史，但以下情况除外：
- 充分治疗子宫颈原位癌或乳腺癌原位癌
- 皮肤基底细胞癌或皮肤局部鳞状细胞癌
- 以前的恶性肿瘤局限和手术切除（或用其他方式治疗）以治愈为目的
- 在筛选时因并发恶性肿瘤接受积极抗肿瘤或放射治疗的患者。 允许对控制良好的恶性肿瘤进行维持治疗、激素治疗或类固醇治疗
- 血清学已知乙型或丙型肝炎感染阳性的患者，3 个月内病毒载量检测不到的患者除外（研究开始前不需要进行乙型或丙型肝炎检测）。 具有先前接种乙型肝炎病毒 (HBV) 疫苗的血清学证据的受试者（即乙型肝炎表面抗原阴性 [HBs Ag-] 和乙型肝炎表面抗体阳性 [抗-HBs+]）可以参加
- 怀孕或哺乳的女性受试者
心脏功能受损，包括以下任何一项：
- 筛查心电图 (ECG)，校正后的 QT (QTc) > 450 毫秒。 QTc 间期将在筛选时和 quizartinib 首次给药前第 1 天通过 Fridericia 校正因子 (QTcF) 计算。 QTcF 将从一式三份的平均 QTcF 中导出。 如果第 1 天 QTcF > 450 毫秒，则不会给予 quizartinib。
- 先天性长QT综合征患者
- 开始研究药物前 3 个月内需要医疗干预的持续性室性心动过速病史或存在
- 任何有临床意义的心室颤动或尖端扭转型室性心动过速的病史
- 在开始研究药物前 3 个月内有二度或三度心脏传导阻滞的已知病史（如果患者目前有起搏器可能符合条件）
- 筛选时或第 1 天心电图持续心率 < 50/分钟
- 右束支传导阻滞+左前半传导阻滞（即 双分支阻滞）
- 孤立性右束支传导阻滞 (RBBB) 将不是排除标准
- 完全性左束支传导阻滞
- 开始研究药物前 6 个月内患有心肌梗塞或不稳定型心绞痛的患者
- 开始研究药物前 3 个月内纽约 (NY) 心脏协会 III 级或 IV 级充血性心力衰竭 (CHF)
- 在研究药物首次给药前 2 周内记录到心房颤动
- 正在积极服用 CYP3A 诱导剂的患者。 CYP3A4 诱导剂应在首次给予 quizartinib 前至少 3 天停用，并且在研究中的任何时间均禁止使用。 中度和强 CYP3A4 抑制剂应在首次给予 quizartinib 前至少 3 天停用，并在第 1 周期期间禁用。 中度（但不是强）CYP3A4 抑制剂可在第 1 周期后与以下剂量减少的维奈托克一起使用。 患者可能在研究中的任何时间接受弱 CYP3A4 抑制剂。 venetoclax 和 quizartinib 的剂量不需要针对弱 CYP3A4 抑制剂进行调整
- 需要同时使用延长 QT/QTc 间期的药物治疗的患者。 QT/QTc 延长药物应在首次给予 quizartinib 前至少 3 天停用，并且在研究中的任何时间均禁止使用
- 已知的先天性长 QT 综合征家族史
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第一阶段：治疗（venetoclax、quizartinib）
剂量发现：患者在第 1-28 天接受 quizartinib PO QD，并在第 1 周期的第 8 天开始接受 Venetoclax PO QD。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个周期。
根据治疗医生的判断，患者可以继续治疗超过 24 个周期。
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给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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实验性的：第二阶段：治疗（venetoclax、quizartinib）
患者将按照第一阶段研究的既定剂量接受治疗。 患者在第 1-28 天接受 quizartinib PO QD，并在第 1 周期的第 8 天开始接受 Venetoclax PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，治疗每 28 天重复一次，最多 24 个周期。 根据治疗医生的判断，患者可以继续治疗超过 24 个周期。 |
给定采购订单
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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由剂量限制毒性确定的最大耐受剂量 (MTD)（Ib 期）
大体时间：最长 28 天
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最长 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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反应持续时间 (DOR)（Ib 期）
大体时间：最长4年6个月
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失去回复或最后一次跟进的回复日期。
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最长4年6个月
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无进展生存期 (PFS)（Ib 期）
大体时间：最长4年6个月
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从治疗开始日期到白血病进展或死亡日期的时间。
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最长4年6个月
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无事件生存 (EFS)（Ib 期）
大体时间：最长4年6个月
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从治疗开始之日到失败或因任何原因死亡之日的时间。
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最长4年6个月
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总生存期 (OS)（Ib 期）
大体时间：最长4年6个月
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从治疗开始日期到因任何原因死亡或最后一次随访日期的时间。
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最长4年6个月
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接受造血干细胞移植 (HSCT)（Ib 期）的患者数量
大体时间：最长4年6个月
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获得充分缓解 (OR) 的参与者将继续接受 HSCT。
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最长4年6个月
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有响应 CR、CRp + CRi 的参与者数量
大体时间：最长4年6个月
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缓解定义为完全缓解 (CR)、完全缓解伴不完全血小板恢复 (CRp) + 完全缓解伴不完全血液学恢复 (CRi)。
CR 是骨髓再生正常造血细胞并达到形态学无白血病状态，并且 ANC 必须 > 1 x 10^9/L，血小板计数 >/= 100 x 10^9/L，且正常骨髓差异 < 5 ％原始细胞，并且患者将独立于红细胞（RBC）和血小板输注并且没有髓外白血病的证据。
CRp 为 CR，但血小板恢复不完全 (< 100 × 10^9/L)。
CRi 是骨髓再生正常造血细胞，有外周恢复的证据，没有（或仅有少量再生）循环原始细胞，并且骨髓抽吸物中原始细胞百分比下降至少 50%，且骨髓原始细胞总数在 5 之间%和25%，满足CR标准。
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最长4年6个月
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其他结果措施
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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基因测序评估和联合治疗的临床反应
大体时间：长达 5 年
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长达 5 年
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FLT3-内部串联重复 (ITD) 等位基因负荷的变化
大体时间：长达 5 年
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长达 5 年
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生物标志物抑制的药效学参数
大体时间：长达 5 年
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长达 5 年
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免疫调节分析
大体时间：长达 5 年
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长达 5 年
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为未来的探索性研究分析剩余的血液和组织，包括骨髓
大体时间：长达 5 年
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长达 5 年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Naval G Daver、M.D. Anderson Cancer Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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