Venetoclax og Quizartinib i behandling av pasienter med FLT3-mutert tilbakevendende eller refraktær akutt myeloid leukemi
En fase Ib/II-studie av Venetoclax i kombinasjon med Quizartinib ved FLT3-mutert akutt myelogen leukemi (AML)
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
PRIMÆRE MÅL:
I. For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) og anbefalt fase 2-dose (RP2D) av kombinasjonen av venetoclax med quizartinib i FLT3-intern tandem duplisering (ITD) muterte pasienter med residiverende/refraktær akutt myeloid leukemi (AML). (Fase Ib) II. For å bestemme raten for sammensatt fullstendig remisjon (CR) (CRc) inkludert CR + CRp (fullstendig remisjon med ufullstendig blodplategjenoppretting) + CRi (fullstendig remisjon med ufullstendig gjenoppretting av antall) innen 3 måneder etter behandlingsstart hos FLT3-ITD muterte pasienter med residiv/ ildfast AML. (Fase II)
SEKUNDÆRE MÅL:
I. For å bestemme den sammensatte CRc-frekvensen inkludert CR + CRp + CRi innen 3 måneder etter behandlingsstart hos FLT3-ITD-muterte pasienter med residiverende/refraktær AML. (Fase Ib) II. For å bestemme total responsrate (ORR) inkludert CRc + partiell remisjon (PR) innen 3 måneder etter behandlingsstart hos FLT3-ITD muterte pasienter med residiverende/refraktær AML. (Fase Ib) III. For å bestemme varigheten av responsen (DOR), progresjonsfri overlevelse, hendelsesfri overlevelse (EFS), total overlevelse (OS) og antall pasienter koblet til hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) og median varighet til HSCT fra initiering av kombinasjonen hos FLT3-ITD muterte pasienter med residiverende/ refraktær AML. (Fase Ib) IV. Å karakterisere de farmakokinetiske (PK) profilene for kombinasjonsterapi av venetoclax og quizartinib hos FLT3-ITD-muterte pasienter med residiverende/refraktær AML. (Fase Ib) V. Å bestemme ORR innen 3 måneder etter behandlingsstart hos FLT3-ITD-muterte pasienter med residiverende/ refraktær AML. (Fase II) VI. For å bestemme DOR, progresjonsfri overlevelse (PFS), EFS, OS og antall pasienter koblet til HSCT og median varighet til HSCT fra initiering av kombinasjonen hos FLT3-ITD muterte pasienter med residiverende/refraktær AML. (Fase II) VII. For å bestemme sikkerheten og toleransen til kombinasjonen hos FLT3-ITD muterte pasienter med residiverende/refraktær AML. (Fase II)
UNDERSØKENDE MÅL:
I. Å undersøke mulige sammenhenger mellom neste generasjons gensekvensering ved baseline og klinisk respons på kombinasjonen.
II. For å undersøke kvantitative endringer av FLT3-ITD allelbyrde over tid og omfanget av farmakodynamisk biomarkør (som fosforylert [p]-FLT3, p-ribosomalt protein S6 kinase beta-1 [p70S6K], pERK, pSTAT) hemming og induksjonen av apoptose i benmargen og perifere blaster hos pasienter behandlet med kombinasjonen.
III. For å undersøke mulige sammenhenger mellom baseline-genekspresjonssignaturer, Bcl-2-familiebudbringer-ribonukleinsyre (mRNA) og proteinnivåer av AML-blaster og/eller stamcellesubpopulasjon, BH3-profilering av Bcl-2-familiemedlemsavhengighet og ex vivo funksjonell screening og klinisk respons på kombinasjonen.
IV. For å analysere immunmodulering inkludert endringer i totalt og prosent av CD3+ T-celler, totalt og prosent av ulike T-celle undersett (CD4-effektor, CD4-regs, CD8 cytotoksiske T-celler), og totalt og prosent av T-celle/ T-celleundersett som uttrykker spesifikke sjekkpunktreseptorer/ligander med kombinasjonen.
V. Å lagre og/eller analysere overskudd av blod eller vev inkludert benmarg, hvis tilgjengelig, for potensiell fremtidig utforskende forskning på molekylære og immunfaktorer som kan påvirke respons på venetoklaks og/eller quizartinib (hvor respons er definert bredt til å inkludere effekt, toleranse eller sikkerhet).
OVERSIKT: Dette er en fase Ib dose-eskaleringsstudie av quizartinib, etterfulgt av en fase II studie.
Pasienter får quizartinib oralt (PO) én gang daglig (QD) på dag 1-28 og venetoclax PO QD som begynner på dag 8 i syklus 1. Behandlingen gjentas hver 28. dag i opptil 24 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter kan fortsette behandlingen utover 24 sykluser etter den behandlende legens skjønn.
Etter avsluttet studiebehandling følges pasientene opp etter 30 dager og deretter hver 3.-6. måned i opptil 5 år.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Forente stater, 77030
- M D Anderson Cancer Center
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- FLT3-ITD-muterte pasienter med residiverende/refraktær AML (opptil fire tidligere terapeutiske regimer for AML, dvs. opptil 4 AML), inkludert pasienter som tidligere kan ha vært eksponert for tidligere FLT3-hemmere enn quizartinib (stamcelletransplantasjon [ SCT] eller stamcellebehandling for pasienter som tidligere har gjennomgått SCT/stamcellebehandling i remisjon vil ikke bli betraktet som et bergingsregime)
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 til 2
- Serum direkte bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (eller =< 3,0 x ULN hvis det anses å være forhøyet på grunn av leukemi)
- Alaninaminotransferase og/eller aspartataminotransferase (aspartattransaminase) =< 2,5 x ULN (eller =< 5,0 x ULN hvis det anses forhøyet på grunn av leukemi)
- Personer med dokumentert Gilberts syndrom kan ha en total bilirubin > 1,5 x ULN
- Kaliumnivåer bør være innenfor institusjonelle normale grenser
- Magnesiumnivåer bør være innenfor institusjonelle normale grenser
- Kalsium (normalisert for albumin) nivåer bør være innenfor institusjonelle normale grenser
- Tilstrekkelig nyrefunksjon vist med serumkreatinin =< 1,8
- Pasienter må gi skriftlig informert samtykke
Med unntak av pasienter med raskt proliferativ sykdom, vil intervallet fra tidligere behandling til tidspunkt for oppstart av venetoklaks og quizartinib-administrasjon være minst 14 dager eller minst 5 halveringstider (den som er kortest) for cytotoksiske/ikke-cytotoksiske midler. Halveringstiden for den aktuelle behandlingen vil være basert på publisert farmakokinetisk litteratur (abstrakter, manuskripter, etterforskerbrosjyrer eller håndbøker for legemiddeladministrasjon) og vil bli dokumentert i kvalifikasjonsdokumentet for protokollen. Bruk av kjemoterapeutiske eller antileukemiske midler er ikke tillatt under studien med følgende unntak:
- Intratekal (IT) terapi for pasienter med kontrollert sentralnervesystem (CNS) leukemi etter skjønn av hovedforskeren (PI). Kontrollert CNS-leukemi er definert ved fravær av aktive kliniske tegn på CNS-sykdom og ingen bevis på CNS-leukemi på de siste 2 samtidige cerebrospinalvæskeevalueringene (CSF)
- Bruk av én dose cytarabin (opptil 2 g/m^2) eller hydroksyurea for pasienter med raskt proliferativ sykdom er tillatt før start av studieterapi og under behandling. Disse medisinene vil bli registrert i saksrapportskjemaet
- Baseline ejeksjonsfraksjon ved ekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) må være >= 50 %
- Kvinner i ikke-fertil alder er de som er postmenopausale mer enn 1 år eller som har hatt en bilateral tubal ligering eller hysterektomi
- Kvinner i fertil alder må godta å ha et negativt serum- eller beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamenter og må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i 90 dager etter siste dose av studien. Menn som har partnere i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode under studien og i 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet
Ekskluderingskriterier:
- Personen har t(8;21) eller inv(16) karyotypeavvik
- Personen har akutt promyelocytisk leukemi (fransk-amerikansk-britisk klasse M3 AML)
- Tidligere eksponering for quizartinib når som helst tidligere
- Serumkalium < 3,5 mEq/L til tross for tilskudd, eller > 5,5 mEq/L. Serummagnesium over eller under den institusjonelle normalgrensen til tross for adekvat behandling. Serumkalsium (korrigert for albuminnivåer) over eller under institusjonell normalgrense til tross for adekvat behandling
- Pasienter med kjent allergi eller overfølsomhet overfor quizartinib, venetoclax eller noen av deres komponenter
Person med en kjent historie med å være humant immunsviktvirus (HIV)-positiv (på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom antiretrovirale medisiner og venetoklaks, samt forventet venetoklaks-mekanismebasert lymfopeni som potensielt kan øke risikoen for opportunistiske infeksjoner)
- Merk: HIV-testing er ikke nødvendig
- Forsøkspersonen har inntatt grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller stjernefrukt innen 3 dager før oppstart av studiebehandling
- Forsøkspersonen har en betydelig historie med nyre-, nevrologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolsk, immunologisk, lever-, kardiovaskulær sykdom eller annen medisinsk tilstand som etter etterforskerens og/eller PI-enes oppfatning ville ha negativ innvirkning på hans/hennes deltakelse i denne studien. . Pasienter som har hatt noen større kirurgiske inngrep innen 14 dager etter dag 1
- Personen har et malabsorpsjonssyndrom eller en annen tilstand som utelukker enteral administreringsvei
- Forsøkspersonen viser bevis på andre klinisk signifikante ukontrollerte tilstand(er), inkludert, men ikke begrenset til: a. Ukontrollert systemisk infeksjon som krever intravenøs (IV) behandling (viral, bakteriell eller sopp). Infeksjoner kontrollert med samtidige antimikrobielle midler er akseptable, og antimikrobiell profylakse i henhold til institusjonelle retningslinjer er akseptabelt. Pasienter med nøytropen feber som anses infeksjonsrelatert bør være afebrile i minst 72 timer før første dose
Emnet har en historie med andre maligniteter innen 1 år før studiestart, med unntak av:
- Tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen eller karsinom in situ av bryst
- Basalcellekarsinom i huden eller lokalisert plateepitelkarsinom i huden
- Tidligere malignitet begrenset og kirurgisk reseksjonert (eller behandlet med andre modaliteter) med kurativ hensikt
- Pasienter på aktiv antineoplastisk eller strålebehandling for en samtidig malignitet på screeningstidspunktet. Vedlikeholdsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling for godt kontrollert malignitet er tillatt
- Pasienter med en kjent positiv hepatitt B- eller C-infeksjon ved serologi, med unntak av de med en upåviselig viral belastning innen 3 måneder (hepatitt B- eller C-testing er ikke nødvendig før studiestart). Personer med serologiske bevis på tidligere vaksinasjon mot hepatitt B-virus (HBV) (dvs. hepatitt B-overflateantigennegativ [HBs Ag-], og hepatitt B-overflateantistoffpositiv [anti-HBs+]) kan delta
- Kvinnelige forsøkspersoner som er gravide eller ammer
Nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende:
- Screening elektrokardiogram (EKG) med en korrigert QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet vil bli beregnet av Fridericias korreksjonsfaktor (QTcF) ved screening og på dag 1 før den første dosen av quizartinib. QTcF vil bli utledet fra gjennomsnittlig QTcF i tre eksemplarer. Hvis QTcF > 450 msek på dag 1, gis ikke quizartinib.
- Pasienter med medfødt lang QT-syndrom
- Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikkeltakykardi som krever medisinsk intervensjon innen 3 måneder før oppstart av studiemedisin
- Enhver historie med klinisk signifikant ventrikkelflimmer eller torsades de pointes
- Kjent historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis pasienten for øyeblikket har en pacemaker) innen 3 måneder før oppstart av studiemedisin
- Vedvarende hjertefrekvens på < 50/minutt ved screening eller dag 1 EKG
- Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (dvs. bifasikulær blokk)
- Isolert høyre grenblokk (RBBB) vil ikke være et eksklusjonskriterium
- Komplett venstre grenblokk
- Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før oppstart av studiemedisin
- Kongestiv hjertesvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV innen 3 måneder før oppstart av studiemedisin
- Atrieflimmer dokumentert innen 2 uker før første dose av studiemedikamentet
- Pasienter som aktivt tar CYP3A-indusere. CYP3A4-induktorer bør stoppes minst 3 dager før den første dosen av quizartinib og er forbudt når som helst under studien. Moderate og sterke CYP3A4-hemmere bør stoppes minst 3 dager før den første dosen av quizartinib og er forbudt under syklus 1. Moderate (men ikke sterke) CYP3A4-hemmere kan brukes med nedenstående dosereduksjoner av venetoclax etter syklus 1. Pasienter kan få svake CYP3A4-hemmere når som helst under studien. Dosene venetoclax og quizartinib trenger ikke justeres for svake CYP3A4-hemmere
- Pasienter som trenger behandling med samtidig legemidler som forlenger QT/QTc-intervallet. QT/QTc-forlengende legemidler bør stoppes minst 3 dager før den første dosen av quizartinib og er forbudt når som helst under studien
- Kjent familiehistorie med medfødt lang QT-syndrom
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Fase I: Behandling (venetoclax, quizartinib)
Dosefunn: Pasienter får quizartinib PO QD på dag 1-28 og venetoclax PO QD som begynner på dag 8 i syklus 1.
Behandlingen gjentas hver 28. dag i opptil 24 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
Pasienter kan fortsette behandlingen utover 24 sykluser etter den behandlende legens skjønn.
|
Gitt PO
Andre navn:
Gitt PO
Andre navn:
|
|
Eksperimentell: Fase II: Behandling (venetoclax, quizartinib)
Pasienter vil bli behandlet med etablert dose fra fase I-delen av studien. Pasienter får quizartinib PO QD på dag 1-28 og venetoclax PO QD som begynner på dag 8 av syklus 1. Behandlingen gjentas hver 28. dag i opptil 24 sykluser i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter kan fortsette behandlingen utover 24 sykluser etter den behandlende legens skjønn. |
Gitt PO
Andre navn:
Gitt PO
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Maksimal tolerert dose (MTD) som bestemt av dosebegrensende toksisitet (fase Ib)
Tidsramme: Opptil 28 dager
|
Opptil 28 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Varighet av respons (DOR) (fase Ib)
Tidsramme: Inntil 4 år, 6 måneder
|
Svardato ved tap av respons eller siste oppfølging.
|
Inntil 4 år, 6 måneder
|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS) (fase Ib)
Tidsramme: Inntil 4 år, 6 måneder
|
Tid fra behandlingsstart til dato for progresjon eller død av leukemi.
|
Inntil 4 år, 6 måneder
|
|
Begivenhetsfri overlevelse (EFS) (fase Ib)
Tidsramme: Inntil 4 år, 6 måneder
|
Tid fra behandlingsdato starter til dato for svikt eller død uansett årsak.
|
Inntil 4 år, 6 måneder
|
|
Total overlevelse (OS) (fase Ib)
Tidsramme: Inntil 4 år, 6 måneder
|
Tid fra behandlingsstart til dato for død på grunn av en hvilken som helst årsak eller siste oppfølging.
|
Inntil 4 år, 6 måneder
|
|
Antall pasienter koblet til hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) (fase Ib)
Tidsramme: Inntil 4 år, 6 måneder
|
Deltakere som oppnår en adekvat respons (OR) som fortsetter for å motta en HSCT.
|
Inntil 4 år, 6 måneder
|
|
Antall deltakere med et svar CR, CRp + CRi
Tidsramme: Inntil 4 år, 6 måneder
|
Respons er definert som fullstendig remisjon (CR), komplett remisjon med ufullstendig blodplategjenoppretting (CRp) + fullstendig remisjon med ufullstendig hematologisk utvinning (CRi).
CR er benmargsregenererende normale hematopoietiske celler og oppnår en morfologisk leukemifri tilstand og må ha en ANC > 1 x 10^9/L og blodplateantall >/= 100 x 10^9/L, og normal margdifferensial med < 5 % blaster, og pasienter vil være uavhengige av røde blodlegemer (RBC) og blodplatetransfusjon og ingen tegn på ekstramedullær leukemi.
CRp er CR bortsett fra ufullstendig blodplategjenoppretting (< 100 × 10^9/L).
CRi i benmargsregenererende normale hematopoietiske celler med tegn på perifer utvinning uten (eller bare noen få regenererende) sirkulerende eksplosjoner og med en reduksjon på minst 50 % i prosentandelen av blaster i benmargsaspirasjonen med den totale margekspirasjonen mellom 5 % og 25 % og oppfyller kriteriene for CR.
|
Inntil 4 år, 6 måneder
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Vurdering av gensekvensering og klinisk respons på kombinasjonsbehandling
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Inntil 5 år
|
|
Endringer i FLT3-intern tandem duplisering (ITD) allelbyrde
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Inntil 5 år
|
|
Farmakodynamiske parametere for biomarkørhemming
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Inntil 5 år
|
|
Immunmodulasjonsanalyse
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Inntil 5 år
|
|
Analyse av overskudd av blod og vev inkludert benmarg for fremtidig utforskende forskning
Tidsramme: Inntil 5 år
|
Inntil 5 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Samarbeidspartnere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Naval G Daver, M.D. Anderson Cancer Center
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2018-0608 (M D Anderson Cancer Center)
- NCI-2018-02396 (Registeridentifikator: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .