FLT3 변이 재발성 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자 치료에서 베네토클락스와 퀴자티닙

포함 기준:

• 재발성/불응성 AML이 있는 FLT3-ITD 변이 환자(AML에 대한 최대 4개의 이전 치료 요법, 즉 최대 4개의 AML 구제), 이전에 퀴자티닙 이외의 이전 FLT3 억제제(줄기 세포 이식)에 노출되었을 수 있는 환자를 포함하여 [ 이전에 관해 상태에서 SCT/줄기 세포 치료를 받은 환자에 대한 SCT] 또는 줄기 세포 치료는 구제 요법으로 간주되지 않음)
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 0~2
• 혈청 직접 빌리루빈 =< 1.5 x 정상 상한(ULN)(또는 =< 3.0 x 백혈병으로 인해 상승한 것으로 간주되는 경우 ULN)
• 알라닌 아미노트랜스퍼라제 및/또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(아스파르테이트 트랜스아미나제) =< 2.5 x ULN(또는 =< 5.0 x ULN, 백혈병으로 인해 상승한 것으로 간주되는 경우)
• 문서화된 길버트 증후군이 있는 피험자는 총 빌리루빈 > 1.5 x ULN을 가질 수 있습니다.
• 칼륨 수치는 제도적 정상 한계 내에 있어야 합니다.
• 마그네슘 수치는 제도적 정상 한계 내에 있어야 합니다.
• 칼슘(알부민에 대해 표준화됨) 수치는 제도적 정상 한계 내에 있어야 합니다.
• 혈청 크레아티닌 =< 1.8로 입증된 적절한 신장 기능
• 환자는 서면 동의서를 제공해야 합니다.

• 빠르게 증식하는 질병이 있는 환자를 제외하고 이전 치료부터 베네토클락스 및 퀴자티닙 투여 시작까지의 간격은 최소 14일 또는 세포독성/비세포독성 제제의 경우 최소 5반감기(둘 중 더 짧은 것)입니다. 문제의 요법에 대한 반감기는 출판된 약동학 문헌(초록, 원고, 시험자 브로셔 또는 약물 투여 매뉴얼)을 기반으로 하며 프로토콜 적격성 문서에 문서화됩니다. 화학요법제 또는 항백혈병제의 사용은 다음을 제외하고는 연구 동안 허용되지 않습니다.

  • 연구책임자(PI)의 재량에 따라 통제된 중추신경계(CNS) 백혈병 환자를 위한 척수강내(IT) 요법. 제어된 CNS 백혈병은 CNS 질환의 활성 임상 징후가 없고 가장 최근의 2개의 동시 뇌척수액(CSF) 평가에서 CNS 백혈병의 증거가 없는 것으로 정의됩니다.
  • 빠르게 증식하는 질병이 있는 환자에게 1회 용량의 시타라빈(최대 2g/m^2) 또는 수산화요소를 연구 치료 시작 전과 치료 중에 사용할 수 있습니다. 이러한 약물은 증례 보고 양식에 기록됩니다.
• 심초음파(ECHO) 또는 MUGA(Multigated Acquisition Scan)에 의한 기준선 박출률은 >= 50%여야 합니다.
• 가임기 여성은 폐경 후 1년 이상이거나 양측 난관 결찰술 또는 자궁절제술을 받은 여성입니다.
• 가임 여성은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 음성 혈청 또는 베타 인간 융모성 성선 자극 호르몬(베타-hCG) 임신 테스트 결과를 갖는 데 동의해야 하며 연구 기간 동안 그리고 90일 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구의 마지막 투여 후 일. 가임 파트너가 있는 남성은 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 90일 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준:

• 피험자는 t(8;21) 또는 inv(16) 핵형 이상이 있습니다.
• 피험자는 급성 전골수성 백혈병(French-American-British Class M3 AML)을 앓고 있습니다.
• 과거에 언제든지 퀴자티닙에 노출된 적이 있음
• 보충에도 불구하고 혈청 칼륨 < 3.5 mEq/L 또는 > 5.5 mEq/L. 적절한 관리에도 불구하고 기관의 정상 한계보다 높거나 낮은 혈청 마그네슘. 적절한 관리에도 불구하고 기관의 정상 한계보다 높거나 낮은 혈청 칼슘(알부민 수치에 대해 보정됨)
• 퀴자티닙, 베네토클락스 또는 그 성분에 대해 알려진 알레르기 또는 과민증이 있는 환자

• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 양성인 것으로 알려진 이력이 있는 피험자(항레트로바이러스 약물과 베네토클락스 사이의 잠재적인 약물-약물 상호 작용 및 잠재적으로 기회 감염의 위험을 증가시킬 수 있는 예상되는 베네토클락스 메커니즘 기반 림프구 감소증으로 인해)

  • 참고: HIV 검사는 필요하지 않습니다.
• 피험자는 연구 치료 시작 전 3일 이내에 자몽, 자몽 제품, 세비야 오렌지(세비야 오렌지 함유 마멀레이드 포함) 또는 스타 프루트를 섭취했습니다.
• 피험자는 신장, 신경계, 정신과, 내분비계, 대사, 면역, 간, 심혈관 질환 또는 연구자 및/또는 PI의 의견에 따라 이 연구에 참여하는 데 부정적인 영향을 미칠 수 있는 기타 의학적 상태의 상당한 병력이 있습니다. . 1일째부터 14일 이내에 대수술을 받은 적이 있는 환자
• 피험자는 흡수 장애 증후군 또는 경장 투여 경로를 방해하는 기타 상태를 가집니다.
• 피험자는 다음을 포함하되 이에 국한되지 않는 다른 임상적으로 유의한 제어되지 않는 상태의 증거를 나타냅니다. a. 정맥(IV) 요법(바이러스, 세균 또는 진균)이 필요한 조절되지 않는 전신 감염. 동시 항균제에 의한 감염 통제가 허용되며 기관 지침에 따른 항균 예방이 허용됩니다. 감염과 관련된 것으로 간주되는 호중구감소성 발열 환자는 첫 투여 전 최소 72시간 동안 열이 없어야 합니다.

• 피험자는 다음을 제외하고 연구 시작 전 1년 이내에 다른 악성 종양의 병력이 있습니다.

  • 적절하게 치료된 자궁경부 상피내 암종 또는 유방 상피내 암종
  • 피부의 기저 세포 암종 또는 피부의 국소 편평 세포 암종
  • 치료 목적으로 이전의 악성 종양을 감금하고 외과적으로 절제(또는 다른 양식으로 치료)
  • 스크리닝 시점에 동시 악성종양에 대한 활성 항종양 또는 방사선 요법을 받고 있는 환자. 잘 조절된 악성 종양에 대한 유지 요법, 호르몬 요법 또는 스테로이드 요법은 허용됩니다.
• 3개월 이내에 검출할 수 없는 바이러스 부하가 있는 환자를 제외하고, 혈청 검사에 의해 양성 B형 또는 C형 간염 감염이 있는 것으로 알려진 환자(연구 시작 전에 B형 또는 C형 간염 검사가 필요하지 않음). 이전에 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 혈청학적 증거가 있는 피험자(즉, B형 간염 표면 항원 음성[HBs Ag-] 및 B형 간염 표면 항체 양성[anti-HBs+])이 참여할 수 있습니다.
• 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 피험자

• 다음 중 하나를 포함하는 손상된 심장 기능:

  • 보정된 QT(QTc) > 450msec로 심전도(ECG) 스크리닝. QTc 간격은 스크리닝 시 및 퀴자티닙의 첫 투여 1일 전 프리데리시아의 보정 계수(QTcF)에 의해 계산됩니다. QTcF는 평균 QTcF에서 3중으로 파생됩니다. 1일차에 QTcF > 450msec이면 퀴자티닙을 투여하지 않습니다.
  • 선천성 긴 QT 증후군 환자
  • 연구 약물을 시작하기 전 3개월 이내에 의학적 개입이 필요한 지속 심실성 빈맥의 병력 또는 존재
  • 임상적으로 의미 있는 심실 세동 또는 torsades de pointes의 모든 병력
  • 연구 약물을 시작하기 전 3개월 이내에 2도 또는 3도 심장 블록의 알려진 병력(환자가 현재 심박 조율기를 가지고 있는 경우 적격일 수 있음)
  • 스크리닝 또는 1일 ECG에서 < 50/분의 지속 심박수
  • 오른쪽 번들 브랜치 블록 + 왼쪽 전방 헤미블록(즉, 이중다발차단)
  • 격리된 오른쪽 번들 분기 블록(RBBB)은 제외 기준이 되지 않습니다.
  • 전체 왼쪽 번들 분기 블록
  • 연구 약물 시작 전 6개월 이내에 심근경색 또는 불안정 협심증이 있는 환자
  • 연구 약물을 시작하기 전 3개월 이내에 울혈성 심부전(CHF) 뉴욕(NY) 심장 협회 클래스 III 또는 IV
  • 연구 약물의 첫 투여 전 2주 이내에 기록된 심방세동
  • CYP3A 유도제를 적극적으로 복용하고 있는 환자. CYP3A4 유도제는 퀴자티닙의 첫 번째 투여 최소 3일 전에 중단해야 하며 연구 중 언제든지 금지됩니다. 중등도 및 강력한 CYP3A4 억제제는 퀴자티닙 첫 투여 최소 3일 전에 중단해야 하며 1주기 동안 금지됩니다. 중등도(강하지는 않음) CYP3A4 억제제는 1주기 후 베네토클락스 용량을 아래와 같이 감량하여 사용할 수 있습니다. 환자는 연구 중 언제든지 약한 CYP3A4 억제제를 투여받을 수 있습니다. 베네토클락스와 퀴자티닙 용량은 약한 CYP3A4 억제제에 대해 조정할 필요가 없습니다.
  • QT/QTc 간격을 연장하는 병용 약물 치료가 필요한 환자. QT/QTc 연장 약물은 퀴자티닙의 첫 번째 투여 최소 3일 전에 중단해야 하며 연구 중 언제든지 금지됩니다.
  • 선천성 긴 QT 증후군의 알려진 가족력