Venetoclax och Quizartinib vid behandling av patienter med FLT3-muterad återkommande eller refraktär akut myeloid leukemi

Inklusionskriterier:

• FLT3-ITD-muterade patienter med återfall/refraktär AML (upp till fyra tidigare terapeutiska kurer för AML, dvs. upp till räddning 4 AML), inklusive patienter som tidigare kan ha exponerats för tidigare FLT3-hämmare än quizartinib (stamcellstransplantation [ SCT] eller stamcellsterapi för patienter som tidigare genomgått SCT/stamcellsbehandling i remission kommer inte att betraktas som en räddningsregim)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2
• Serum direkt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (eller =< 3,0 x ULN om det anses vara förhöjt på grund av leukemi)
• Alaninaminotransferas och/eller aspartataminotransferas (aspartattransaminas) =< 2,5 x ULN (eller =< 5,0 x ULN om det anses förhöjt på grund av leukemi)
• Försökspersoner med dokumenterat Gilberts syndrom kan ha ett totalt bilirubin > 1,5 x ULN
• Kaliumnivåerna bör ligga inom institutionella normala gränser
• Magnesiumnivåerna bör ligga inom institutionella normala gränser
• Kalciumnivåer (normaliserat för albumin) bör ligga inom institutionella normala gränser
• Tillräcklig njurfunktion som visas av serumkreatinin =< 1,8
• Patienter måste lämna skriftligt informerat samtycke

• Med undantag för patienter med snabbt proliferativ sjukdom, kommer intervallet från tidigare behandling till tidpunkten för påbörjande av administrering av venetoclax och quizartinib vara minst 14 dagar eller minst 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) för cytotoxiska/icke-cytotoxiska medel. Halveringstiden för behandlingen i fråga kommer att baseras på publicerad farmakokinetisk litteratur (abstrakt, manuskript, utredarbroschyrer eller handböcker för läkemedelsadministration) och kommer att dokumenteras i protokollets behörighetsdokument. Användning av kemoterapeutiska eller antileukemiska medel är inte tillåten under studien med följande undantag:

  • Intratekal (IT) terapi för patienter med kontrollerad leukemi i centrala nervsystemet (CNS) enligt huvudutredarens (PI). Kontrollerad CNS-leukemi definieras av frånvaron av aktiva kliniska tecken på CNS-sjukdom och inga tecken på CNS-leukemi vid de senaste två samtidiga cerebrospinalvätska-utvärderingarna (CSF)
  • Användning av en dos cytarabin (upp till 2 g/m^2) eller hydroxiurea för patienter med snabb proliferativ sjukdom är tillåten innan studieterapin påbörjas och under behandlingen. Dessa mediciner kommer att registreras i fallrapportformuläret
• Baslinjeejektionsfraktion med ekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition scan (MUGA) måste vara >= 50 %
• Kvinnor som inte är fertila är de som är postmenopausala mer än 1 år eller som har genomgått en bilateral tubal ligering eller hysterektomi
• Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att få ett negativt serum- eller beta-humant koriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedel och måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under studien och under 90 dagar efter den sista dosen av studien. Män som har partners i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod under studien och i 90 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet

Exklusions kriterier:

• Försökspersonen har t(8;21) eller inv(16) karyotypavvikelser
• Personen har akut promyelocytisk leukemi (fransk-amerikansk-brittisk klass M3 AML)
• Tidigare exponering för quizartinib någon gång i det förflutna
• Serumkalium < 3,5 mEq/L trots tillskott, eller > 5,5 mEq/L. Serummagnesium över eller under institutionell normalgräns trots adekvat behandling. Serumkalcium (korrigerat för albuminnivåer) över eller under institutionell normalgräns trots adekvat behandling
• Patienter med känd allergi eller överkänslighet mot quizartinib, venetoclax eller någon av deras komponenter

• Patient med en känd historia av att vara positiv med humant immunbristvirus (HIV) (på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner mellan antiretrovirala läkemedel och venetoclax, såväl som förväntad venetoclax-mekanismbaserad lymfopeni som potentiellt kan öka risken för opportunistiska infektioner)

  • Obs: HIV-testning krävs inte
• Försökspersonen har konsumerat grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla apelsiner (inklusive marmelad som innehåller Sevilla apelsiner) eller stjärnfrukt inom 3 dagar innan studiebehandlingen påbörjades
• Försökspersonen har en betydande historia av njursjukdom, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, hepatisk, hjärt-kärlsjukdom eller något annat medicinskt tillstånd som enligt utredaren och/eller PI skulle negativt påverka hans/hennes deltagande i denna studie. . Patienter som har genomgått något större kirurgiskt ingrepp inom 14 dagar från dag 1
• Personen har ett malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som utesluter enteral administreringsväg
• Försökspersonen uppvisar bevis på andra kliniskt signifikanta okontrollerade tillstånd inklusive, men inte begränsat till: a. Okontrollerad systemisk infektion som kräver intravenös (IV) behandling (viral, bakteriell eller svamp). Infektioner kontrollerade med samtidiga antimikrobiella medel är acceptabla, och antimikrobiell profylax enligt institutionella riktlinjer är acceptabel. Patienter med neutropen feber som anses infektionsrelaterade bör vara afebrila i minst 72 timmar före första dosen

• Försökspersonen har en historia av andra maligniteter inom 1 år före studiestart, med undantag av:

  • Adekvat behandlad in situ karcinom i livmoderhalsen eller karcinom in situ av bröst
  • Basalcellscancer i huden eller lokaliserat skivepitelcancer i huden
  • Tidigare malignitet instängd och kirurgiskt resekerad (eller behandlad med andra metoder) med kurativ avsikt
  • Patienter på aktiv antineoplastisk eller strålbehandling för en samtidig malignitet vid tidpunkten för screening. Underhållsbehandling, hormonbehandling eller steroidbehandling för välkontrollerad malignitet är tillåten
• Patienter med en känd positiv hepatit B- eller C-infektion genom serologi, med undantag av de med en odetekterbar virusmängd inom 3 månader (hepatit B- eller C-test krävs inte innan studiestart). Försökspersoner med serologiska bevis på tidigare vaccination mot hepatit B-virus (HBV) (d.v.s. hepatit B-ytantigennegativ [HBs Ag-], och hepatit B-ytantikropppositiv [anti-HBs+]) kan delta
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar

• Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

  • Screeningelektrokardiogram (EKG) med en korrigerad QT (QTc) > 450 msek. QTc-intervallet kommer att beräknas av Fridericias korrektionsfaktor (QTcF) vid screening och på dag 1 före den första dosen av quizartinib. QTcF kommer att härledas från den genomsnittliga QTcF i tre exemplar. Om QTcF > 450 msek på dag 1 kommer quizartinib inte att ges.
  • Patienter med medfött långt QT-syndrom
  • Historik eller närvaro av ihållande ventrikulär takykardi som kräver medicinsk intervention inom 3 månader innan studieläkemedlet påbörjas
  • Varje historia av kliniskt signifikant ventrikelflimmer eller torsades de pointes
  • Känd historia av andra eller tredje gradens hjärtblockering (kan vara berättigad om patienten för närvarande har en pacemaker) inom 3 månader innan studieläkemedlet påbörjas
  • Uthållig hjärtfrekvens på < 50/minut vid screening eller dag 1 EKG
  • Höger grenblock + vänster främre hemiblock (dvs. bifascikulärt block)
  • Isolerat höger grenblock (RBBB) kommer inte att vara ett uteslutningskriterium
  • Komplett vänster grenblock
  • Patienter med hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före start av studieläkemedlet
  • Kongestiv hjärtsvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klass III eller IV inom 3 månader innan studieläkemedlet påbörjas
  • Förmaksflimmer dokumenterat inom 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet
  • Patienter som aktivt tar CYP3A-inducerare. CYP3A4-inducerare ska stoppas minst 3 dagar före den första dosen av quizartinib och är förbjudna när som helst under studien. Måttliga och starka CYP3A4-hämmare ska stoppas minst 3 dagar före den första dosen av quizartinib och är förbjudna under cykel 1. Måttliga (men inte starka) CYP3A4-hämmare kan användas med nedanstående dosreduktioner av venetoclax efter cykel 1. Patienter kan få svaga CYP3A4-hämmare när som helst under studien. Doserna venetoclax och quizartinib behöver inte justeras för svaga CYP3A4-hämmare
  • Patienter som behöver behandling med samtidiga läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet. QT/QTc-förlängande läkemedel ska stoppas minst 3 dagar före den första dosen av quizartinib och är förbjudna när som helst under studien
  • Känd familjehistoria av medfött långt QT-syndrom