PHOENIX DDR/抗PD-L1試験: ネオアジュバント化学療法抵抗性残存トリプルネガティブ乳がん患者におけるDNA損傷応答阻害および/または抗PD-L1免疫療法の手術前および手術後のアジュバントバイオマーカー研究 (PHOENIX)

トライアル登録の包含基準:

1. 試験登録のための署名済みインフォームド コンセント フォーム (ICF)。
2. 18歳以上;
3. 組織学的に確認された浸潤性トリプルネガティブ乳がん（TNBC）。 TNBC は ER 陰性、PgR 陰性 (Allred スコア 0/8、1/8 または 2/8 で定義される ER および PgR 陰性、または癌細胞の 1% 未満の染色) または PgR 利用不可、および HER2 陰性 (免疫組織化学 0/ 1+ または陰性の in situ ハイブリダイゼーション) 現地の検査機関によって決定され、患者のメモに記録されている;
4. -少なくとも6サイクルのネオアジュバント化学療法（NACT）の後に計画された決定的な外科的治療;
5. -新しい明確な放射線不透過性マーカーの挿入およびNACT中間評価標準のケアイメージングモダリティ（MRIまたはUSS）での生検の繰り返しについて評価可能な、X線撮影で測定可能な腫瘍塊;または臨床的に直径が5cmを超えると考えられる（T3）;
6. -Eastern Oncology Cooperative Group（ECOG）のパフォーマンスステータス0〜1。
7. 治癒を目的とした乳がん手術を受けるのに十分適していると考えられる;
8. -WOPで少なくとも2週間の術前試験治療を完了するのに適していると見なされます。
9. 患者は、機会の窓（WOP）の-1日目または1日目に実施される必須の治療前ベースライン生検およびWOPの14日目に実施される治療後生検に適している必要があります。 試験への参加を申し入れられた登録済みの患者は、WOP 治療前および治療後の生検に同意する必要があります。 試験への参加時に生検を進めることが安全でないと判断された場合、患者は試験登録の資格がありません。
10. 臨床病期 II の疾患または転移性疾患の臨床的疑いのある患者は、転移性疾患を除外するために、標準治療に従って病期分類検査を受けなければなりません (腋窩リンパ節または内胸腺転移は、転移性疾患の証拠とはみなされません)。
11. 病期 III の患者は、転移性疾患を除外するために、診断後、治験登録前の任意の時点で、標準治療に従って病期分類検査を受けなければなりません (腋窩リンパ節または内胸腺転移は、転移性疾患の証拠とはみなされません)。無症候性。
12. 以前に浸潤性がん（乳がんを含む）を患った患者は、治験登録の 5 年以上前に治療が完了し、再発性疾患の証拠がない場合に適格です。
13. 心理的、家族的、社会学的または地理的条件がなく、試験プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を妨げる可能性がある;これらの条件は、試験登録の前に患者と話し合う必要があります。
14. 患者は a) 外科的に無菌でなければならない (すなわち、女性が子宮摘出術、両側卵管切除術または両側卵巣摘出術を受けた場合; 男性が両側精巣摘除術を受けた場合);; b) 唯一のパートナーが滅菌されている。 c) 閉経後であること。または d) 完全な/真の禁欲を実践することに同意する必要があります。または e) 試験治療期間中に 2 つの非常に効果的な避妊法を組み合わせて使用​​し、試験治療終了後 3 か月間はそうする意思がある。 完全/真の禁酒の定義、および試験で許容される非ホルモンおよびホルモン避妊法については、セクション 6.4 ライフスタイル ガイダンスを参照してください。

閉経後は、以下の基準の少なくとも 1 つによって定義されます。

1. 外因性ホルモン治療の中止後、1年以上の無月経
2. -ホルモン避妊薬またはホルモン補充療法を使用していない50歳未満の女性の施設の閉経後の範囲の黄体形成ホルモン（LH）および卵胞刺激ホルモン（FSH）レベル。 注意: 1 年間無月経がない場合、1 回の LH および/または FSH 測定では不十分です。
3. 最後の月経が1年以上前の放射線誘発卵巣摘出術
4. -最後の月経からの間隔が1年を超える化学療法誘発性閉経
5. 外科的滅菌（子宮摘出術、両側卵管摘出術または両側卵巣摘出術）

トライアル登録の除外基準:

1. 転移性疾患の決定的な証拠（腋窩リンパ節または内胸節への関与は、転移性疾患の証拠とは見なされません）;
2. 両側性腫瘍の患者;

3. -治験登録前の過去5年以内の別の原発性悪性腫瘍の病歴、以下を除く：

   1. -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子病の証拠がない;
   2. -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない;
4. -骨髄異形成症候群（MDS）/急性骨髄性白血病（AML）の患者、またはMDS / AMLを示唆する特徴のある患者;
5. -重度の併発疾患、感染症、または併存疾患があり、地元の治験責任医師の判断で、患者を試験登録に不適切にする;
6. 24 時間以内に 2 つ以上の時点で、女性の場合は 470 ミリ秒を超える QTc、男性の場合は 450 ミリ秒を超える心電図の安静時、QTc 延長のリスクまたは QT 延長症候群の家族歴を増加させる要因。
7. 毛細血管拡張性運動失調の診断;
8. 経口投与された薬を飲み込むことができない患者;
9. -正式な抗凝固治療を受けている患者（ワルファリン、新規経口抗凝固薬およびLMWHを含む）。
10. 吸収に影響を与える胃腸障害のある患者（例： 胃切除術、過去3か月以内の活動性消化性潰瘍疾患）;
11. -発作の病歴または発作の素因となる可能性のある状態。
12. -試験治療を妨げる、または必要なフォローアップを妨げる他の非悪性全身性疾患;
13. 妊娠中または授乳中;
14. -ATR阻害剤（AZD6738を含む）、PARP阻害剤（オラパリブを含む）、抗PD-1または抗PDL1免疫療法（デュルバルマブを含む）への以前の曝露;
15. -他の疾患、精神医学的状態、代謝機能障害、または身体検査または臨床検査結果からの所見により、研究者の意見では、疾患または状態の合理的な疑いが生じ、試験治療の使用が禁忌となり、増加する可能性があります結果の解釈に影響を与える可能性がある、またはこの試験を患者にとって不適切なものにする可能性のある試験参加に関連するリスク;
16. -試験治療または製品の賦形剤に対する過敏症が知られている患者;
17. -以前の同種骨髄移植または二重臍帯血移植（dUCBT）;

18. -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患（例：大腸炎またはクローン病）、憩室炎（憩室症を除く）、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群（多発血管炎を伴う肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など）。 以下は、この基準の例外です。

    1. 白斑または脱毛症の患者;
    2. 甲状腺機能低下症の患者（例： 橋本症候群の後）ホルモン補充で安定;
    3. 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患;
    4. 試験登録前の過去 5 年間に活動性疾患のない患者が含まれる場合がありますが、それは CI または調整する治験責任医師との相談後に限られます。
    5. 食事のみで管理されているセリアック病患者;
19. 結核（TB）（病歴、身体診察およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（HBV;既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎（ HCV)、またはヒト免疫不全ウイルス (HIV; HIV 1/2 抗体陽性)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 HCV抗体陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
20. 非感染性肺炎の既往歴のある患者。

トライアルエントリーの包含基準:

1. 試験参加のための署名済みインフォームド コンセント フォーム (ICF)。
2. 残存疾患は、NACTの最終サイクルの1日目から1週間後に実施された試験固有の動的造影MRIスキャンで、2cm以上の生存可能な疾患の病巣が少なくとも1つ確認されています。
3. 脱毛症を除く、以前のNACTのすべての急性有害事象からベースラインまたはNCI CTCAEグレード≤1までの回復。 -治験治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を有する患者は、CIまたは調整研究者との相談後にのみ含めることができます

4. -患者は、以下によって定義される適切な血液学的機能、腎機能、および肝機能を備えている必要があります。

   • ヘモグロビン (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) で、過去 28 日間に輸血またはエリスロポエチンを使用していない
   • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 x 109/L)
   • 血小板数≧100,000/mm3（≧100×109/L）
   • -総ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）
   • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（SGOT））/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT））≤2.5 x 制度上のULN
   • -Cockcroft-Gault方程式（付録4を参照してください）を使用するか、24時間の尿検査に基づいて計算されたクレアチニンクリアランス≥51 mL / min
5. 出産の可能性のある女性は、試験に参加する前に、月経が確認され、尿検査または血清妊娠検査が陰性である必要があります。 これは、必要に応じて繰り返され、妊娠検査が陰性であることを保証するために、試験的治療を開始する前の 3 日以内に (またはコホート C の予定された治療の日に) 実行する必要があります。
6. すべてのトライアル登録の包含基準が引き続き満たされていることの確認。

試用登録の除外基準:

1. 以下を含む、臨床的に重要な、または制御されていない心血管疾患の病歴：

   • -試験への参加前6か月以内の心筋梗塞;
   • 治験参加前3か月以内の制御不能な狭心症;
   • -うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIIまたはIV、または過去にうっ血性心不全NYHAクラスIIIまたはIVの病歴がある患者、心エコー図（ECHO）またはマルチゲート取得（MUGA）スキャンが3以内に実行された場合を除く試験参加の数か月前の左心室駆出率は 45% です。
   • -臨床的に重大な心室性不整脈の病歴（例： 心室頻拍、心室細動、torsades de pointes);
   • Mobitz II の第 2 度または第 3 度の心臓ブロックの病歴で、恒久的なペースメーカーが装着されていない;
   • -収縮期血圧によって示される低血圧の一貫した証拠 < 90 水銀柱ミリメートル（mm Hg） 試験への参加前;
   • -トライアルエントリー前の心電図で毎分50拍未満の心拍数によって示される徐脈の一貫した証拠;
   • 170mmHgを超える収縮期血圧または105mmHgを超える拡張期血圧によって示される、管理されていない高血圧の一貫した証拠 試験への参加。

   上記の心臓病の病歴があり、現地の治験責任医師によって臨床的に重要ではないと判断された患者は、ICR-CTSU の治験チームに通知する必要があります。

2. -試験への参加前12か月以内の意識喪失または一過性脳虚血発作の病歴;
3. -国立がん研究所（NCI）の有害事象の共通用語基準バージョン5.0（CT​​CAE v5.0）で定義されているグレード2以上の神経障害を有する患者は、CIまたは調整調査官;
4. 大手術（軽微な手術を除く。 血管アクセスの配置) 試験への参加前の 2 週間以内。 患者は、試験治療を開始する前に、大手術の影響から回復している必要があります。
5. -試験治療開始前の30日以内の治験薬の使用。
6. -既知の強力なCYP3A阻害剤の併用（例： イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットでブーストしたプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル) または中程度の CYP3A 阻害剤 (例: シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ジルチアゼム、フルコナゾール、ベラパミル)。 試験治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 5 週間です。
7. 既知の強さの併用 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョンズワート) または中等度 (例. ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル) CYP3A インデューサー。 試験治療を開始する前に必要なウォッシュアウト期間は 5 週間です。
8. -試験治療を開始する前の過去4か月間の全血輸血（パックされた赤血球および血小板輸血は許容されますが、過去28日間に輸血またはエリスロポエチンはありません）;
9. -試験治療を開始する前の14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、ただし、鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイドは、生理学的用量で10 mg /日を超えてはなりません。プレドニゾロン、または同等のコルチコステロイド。
10. -試験治療を開始する前の30日以内に弱毒生ワクチンを受け取った。
11. セクション 5.3.2 に記載されているトライアル登録除外基準のいずれも満たされていないことの確認。