Studie PHOENIX DDR/Anti-PD-L1: Předoperační okno příležitosti a pooperační adjuvantní biomarkerová studie inhibice reakce na poškození DNA a/nebo imunoterapie anti-PD-L1 u pacientek s neoadjuvantní chemoterapií rezistentním reziduálním trojnásobně negativním karcinomem prsu (PHOENIX)

Kritéria zařazení pro zkušební registraci:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) pro zkušební registraci;
2. ve věku ≥18 let;
3. Histologicky potvrzený invazivní triple negativní karcinom prsu (TNBC). TNBC definováno jako ER negativní, PgR negativní (ER a PgR negativní, jak je definováno Allredovým skóre 0/8, 1/8 nebo 2/8 nebo zbarvení v <1 % rakovinných buněk) nebo PgR nedostupné a HER2 negativní (imunohistochemie 0/ 1+ nebo negativní in situ hybridizace), jak bylo stanoveno místní laboratoří a zaznamenáno do záznamů pacientů;
4. Plánovaná definitivní chirurgická léčba po minimálně 6 cyklech neoadjuvantní chemoterapie (NACT);
5. Radiograficky měřitelná nádorová hmota hodnotitelná pro vložení nového odlišného radioopákního markeru a opakované biopsie na zobrazovací modalitě středního hodnocení NACT (MRI nebo USS); nebo se klinicky předpokládá, že má >5 cm v průměru (T3);
6. Stav výkonnosti Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) 0-1;
7. Považován za dostatečně vhodné pro operaci rakoviny prsu s léčebným záměrem;
8. Považován za vhodné k dokončení alespoň 2 týdnů předoperační zkušební léčby ve WOP;
9. Pacienti musí být vhodní pro povinnou základní biopsii před léčbou prováděnou v den -1 nebo 1. okna příležitosti (WOP) a biopsii po léčbě prováděnou 14. den WOP. Registrovaní pacienti, kteří budou osloveni pro vstup do studie, budou muset souhlasit s biopsií před a po léčbě WOP. Pokud se považuje za nebezpečné pokračovat v biopsii při vstupu do zkušebního období, pacient nebude mít nárok na registraci do zkušebního období.
10. Pacienti s onemocněním klinického stadia II nebo klinickým podezřením na metastatické onemocnění musí podstoupit stagingové studie podle standardní péče, aby se vyloučilo metastatické onemocnění (axilární lymfatické uzliny nebo postižení vnitřních prsních uzlin nebudou považovány za důkaz metastatického onemocnění);
11. Pacienti s onemocněním stadia III musí podstoupit stagingové studie podle standardní péče kdykoli po diagnóze, ale před registrací do studie, aby se vyloučilo metastatické onemocnění (axilární lymfatické uzliny nebo postižení vnitřních prsních uzlin nebudou považovány za důkaz metastatického onemocnění), i když asymptomatické.
12. Pacienti s předchozími invazivními rakovinami (včetně rakoviny prsu) jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena > 5 let před registrací do studie a neexistuje žádný důkaz recidivy onemocnění;
13. Absence jakéhokoli psychologického, rodinného, ​​sociologického nebo geografického stavu, který by mohl bránit dodržování zkušebního protokolu a plánu sledování; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie;
14. Pacienti musí být a) chirurgicky sterilní (tj. pokud žena podstoupila hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii; pokud muž podstoupil oboustrannou orchidektomii); b) mít sterilizovaného jediného partnera; nebo c) být postmenopauzální; nebo d) musí souhlasit s praktikováním úplné/skutečné abstinence; nebo e) používat dvě vysoce účinné formy antikoncepce v kombinaci během období zkušební léčby a být ochoten tak činit po dobu 3 měsíců po ukončení zkušební léčby. Definici úplné/skutečné abstinence a přijatelných nehormonálních a hormonálních antikoncepčních metod pro studii naleznete v části 6.4 Pokyny pro životní styl.

Postmenopauza je definována alespoň jedním z následujících kritérií:

1. Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
2. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro zařízení pro ženy ve věku < 50 let, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Upozornění: při absenci amenorey po dobu 1 roku nestačí jediné měření LH a/nebo FSH.
3. Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
4. Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
5. Chirurgická sterilizace (hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ooforektomie)

Kritéria vyloučení pro zkušební registraci:

1. Definitivní důkaz metastatického onemocnění (postižení axilárních lymfatických uzlin nebo vnitřních prsních uzlin nebude považováno za důkaz metastatického onemocnění);
2. Pacienti s oboustranným nádorem;

3. Anamnéza jiné primární malignity během posledních 5 let před registrací do studie, s výjimkou:

   1. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění;
   2. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění;
4. Pacienti s myelodysplastickým syndromem (MDS)/akutní myeloidní leukémií (AML) nebo s rysy připomínajícími MDS/AML;
5. Závažné souběžné onemocnění, infekce nebo komorbidita, které by podle úsudku místního zkoušejícího způsobily, že pacient není vhodný pro registraci do studie;
6. Klidové EKG s QTc > 470 ms pro ženy a > 450 ms pro muže ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin, faktory zvyšující riziko prodloužení QTc nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT;
7. Diagnóza ataxie telangiektázie;
8. Pacienti neschopní polykat perorálně podávané léky;
9. Pacienti, kteří dostávají formální antikoagulační léčbu (včetně warfarinu, nových perorálních antikoagulancií a LMWH).
10. Pacienti s gastrointestinální poruchou ovlivňující absorpci (např. gastrektomie, aktivní peptický vřed během posledních 3 měsíců);
11. Anamnéza záchvatu nebo jakéhokoli stavu, který může předisponovat k záchvatu.
12. Jiné nezhoubné systémové onemocnění, které by vylučovalo zkušební léčbu nebo by bránilo požadovanému sledování;
13. Těhotné nebo kojící;
14. předchozí expozice inhibitoru ATR (včetně AZD6738), inhibitoru PARP (včetně olaparibu), imunoterapii anti-PD-1 nebo anti-PDL1 (včetně durvalumabu);
15. Jakékoli jiné onemocnění, psychiatrický stav, metabolická dysfunkce nebo nálezy z fyzikálního vyšetření nebo výsledky klinických laboratorních testů, které by podle názoru zkoušejících způsobily důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití zkušební léčby, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii, které může ovlivnit interpretaci výsledků nebo které by tuto studii učinilo nevhodnou pro pacienta;
16. Pacienti se známou přecitlivělostí na zkušební léčbu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravků;
17. předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve (dUCBT);

18. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev (např. kolitida nebo Crohnova choroba), divertikulitida (s výjimkou divertikulózy), systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom (granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií;
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci;
    3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu;
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech před registrací do studie mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s CI nebo koordinujícím zkoušejícím;
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní samotnou dietou;
19. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (TB) (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (HBV; známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C ( HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV; pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA.
20. Pacienti s anamnézou neinfekční pneumonitidy.

Kritéria pro zařazení do zkušební verze:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) pro zkušební vstup;
2. Reziduální onemocnění je potvrzeno jako alespoň jedno životaschopné ohnisko onemocnění ≥ 2 cm na dynamicky kontrastně vylepšeném MRI skenu specifickém pro studii provedeném 1 týden po 1. dni posledního cyklu NACT.
3. Zotavení ze všech akutních nežádoucích příhod předchozího NACT na výchozí hodnotu nebo stupeň NCI CTCAE ≤1, kromě alopecie. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž nelze důvodně očekávat, že by se u zkušební léčby zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s CI nebo koordinujícím zkoušejícím

4. Pacienti musí mít adekvátní hematologické, renální a jaterní funkce, jak je definováno:

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 10 g/dl (≥ 100 g/l) bez krevní transfuze nebo erytropoetinu v posledních 28 dnech
   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l)
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
   • Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamová oxalooctová transamináza (SGOT)) / alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamová pyruváttransamináza (SGPT)) ≤ 2,5 x institucionální ULN
   • Vypočtená clearance kreatininu ≥51 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (viz příloha 4) nebo na základě 24hodinového testu moči
5. Ženy ve fertilním věku musí mít potvrzenou menstruaci a negativní těhotenský test v moči nebo séru před vstupem do studie. To by se mělo podle potřeby opakovat, aby se zajistilo provedení negativního těhotenského testu do 3 dnů před zahájením zkušební léčby (nebo v den plánované léčby u kohorty C).
6. Potvrzení, že všechna kritéria pro zařazení do zkušební registrace zůstávají splněna.

Kritéria vyloučení pro zkušební vstup:

1. Anamnéza klinicky významného nebo nekontrolovaného kardiovaskulárního onemocnění včetně:

   • infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie;
   • nekontrolovaná angina pectoris během 3 měsíců před vstupem do studie;
   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo pacienti s anamnézou městnavého srdečního selhání NYHA třídy III nebo IV v minulosti, pokud nebyl proveden echokardiogram (ECHO) nebo multi-gated capture (MUGA) sken do 3. měsíce před vstupem do studie vede k ejekční frakci levé komory, která je 45 %;
   • Anamnéza klinicky významných komorových arytmií (např. ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsades de pointes);
   • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru;
   • Konzistentní známky hypotenze indikované systolickým krevním tlakem < 90 milimetrů rtuti (mm Hg) před vstupem do studie;
   • Konzistentní známky bradykardie indikované srdeční frekvencí < 50 tepů za minutu na EKG před vstupem do studie;
   • Konzistentní známky nekontrolované hypertenze, jak je indikováno systolickým krevním tlakem > 170 mm Hg nebo diastolickým krevním tlakem > 105 mm Hg před vstupem do studie.

   Pacienti s anamnézou některého z výše uvedených srdečních onemocnění, které místní zkoušející považuje za klinicky nevýznamné, musí být informováni zkušební tým na ICR-CTSU;

2. Anamnéza ztráty vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během 12 měsíců před vstupem do studie;
3. Pacienti s neuropatií stupně ≥2, jak je definováno společnými terminologickými kritérii pro nežádoucí účinky verze 5.0 (CTCAE v5.0) National Cancer Institute (NCI), budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s CI nebo Koordinující vyšetřovatel;
4. Velké chirurgické zákroky (s výjimkou menších zákroků, např. umístění cévního přístupu) do 2 týdnů před vstupem do studie. Pacienti se musí před zahájením zkušební léčby zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
5. Použití jakékoli zkoumané látky během 30 dnů před zahájením zkušební léčby.
6. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením zkušební léčby je 5 týdnů;
7. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně závažné (např. bosentan, efavirenz, modafinil) induktory CYP3A. Požadované vymývací období před zahájením zkušební léčby je 5 týdnů;
8. Transfuze plné krve v posledních 4 měsících před zahájením zkušební léčby (sbalené červené krvinky a krevní destičky jsou přijatelné, bez krevní transfuze nebo erytropoetinu v posledních 28 dnech před vstupem do studie);
9. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před zahájením zkušební léčby, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisolonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu.
10. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před zahájením zkušební léčby.
11. Potvrzení, že není splněno žádné z kritérií vyloučení ze zkušební registrace uvedených v části 5.3.2.