PHOENIX DDR/Anti-PD-L1-försök: ett tillfälle före kirurgiskt fönster och postkirurgisk adjuvant biomarkörstudie av DNA-skadaresponshämning och/eller anti-PD-L1-immunterapi hos patienter med neoadjuvant kemoterapiresistent kvarstående trippelnegativ bröstcancer (PHOENIX)

Inklusionskriterier för provregistrering:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) för provregistrering;
2. Ålder ≥18 år gammal;
3. Histologiskt bekräftad invasiv trippelnegativ bröstcancer (TNBC). TNBC definierad som ER-negativ, PgR-negativ (ER- och PgR-negativ enligt Allred-poängen 0/8, 1/8 eller 2/8 eller färgning i <1 % av cancercellerna) eller PgR-negativ och HER2-negativ (immunhistokemi 0/ 1+ eller negativ in situ-hybridisering) som bestämts av lokalt laboratorium och registrerats i patientanteckningarna;
4. Planerad definitiv kirurgisk behandling efter minst 6 cykler av neoadjuvant kemoterapi (NACT);
5. Radiografiskt mätbar tumörmassa som kan bedömas för ny distinkt radio-opak markörinsättning och upprepade biopsier på NACT mid-assessment standard of care imaging modalitet (MRI eller USS); eller kliniskt tros vara >5 cm i diameter (T3);
6. Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) prestationsstatus 0-1;
7. Anses lämplig nog att genomgå bröstcanceroperation med kurativ avsikt;
8. Anses lämplig att genomföra minst 2 veckors preoperativ prövningsbehandling i WOP;
9. Patienterna måste vara lämpade för en obligatorisk biopsi före behandling vid utgångsläget utförd dag -1 eller 1 av möjlighetens fönster (WOP) och en biopsi efter behandling utförd på dag 14 av WOP. Registrerade patienter som kontaktas för inträde i försöket kommer att behöva samtycka till biopsi före och efter WOP-behandling. Om det bedöms som osäkert att fortsätta med biopsi vid inträde i prövningen kommer patienten inte att vara berättigad till prövningsregistrering.
10. Patienter med klinisk sjukdom i stadium II eller klinisk misstanke om metastaserande sjukdom måste genomgå stadiestudier enligt standarden för vård för att utesluta metastaserande sjukdom (axillära lymfkörtlar eller inre bröstknutor kommer inte att betraktas som bevis på metastaserande sjukdom);
11. Patienter med sjukdom i stadium III måste genomgå stadiestudier enligt standardvård när som helst efter diagnos men före försöksregistrering, för att utesluta metastaserande sjukdom (axillära lymfkörtlar eller inre bröstknutepåverkan kommer inte att betraktas som tecken på metastaserande sjukdom), även om asymtomatisk.
12. Patienter med tidigare invasiva cancerformer (inklusive bröstcancer) är berättigade om behandlingen avslutades >5 år före försöksregistreringen och det inte finns några tecken på återkommande sjukdom;
13. Frånvaro av något psykologiskt, familjärt, sociologiskt eller geografiskt tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av prövningsprotokollet och uppföljningsschemat; dessa tillstånd bör diskuteras med patienten före försöksregistrering;
14. Patienter måste vara a) kirurgiskt sterila (dvs. om kvinnor har genomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi; om män har genomgått en bilateral orkidektomi);; b) har en steriliserad enda partner; eller c) vara postmenopausal; eller d) måste gå med på att utöva total/äkta abstinens; eller e) använda två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination under provbehandlingsperioden och vara villig att göra det under en period av 3 månader efter avslutad försöksbehandling. Se avsnitt 6.4 Livsstilsvägledning för definition av total/verklig abstinens och acceptabla icke-hormonella och hormonella preventivmetoder för prövningen.

Postmenopausal definieras av minst ett av följande kriterier:

1. Amenorroisk i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
2. Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausal intervall för institutionen för kvinnor < 50 år som inte använder hormonell preventivmedel eller hormonell ersättningsterapi. Observera: vid frånvaro av amenorré under 1 år är en enda LH- och/eller FSH-mätning otillräcklig.
3. Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
4. Kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
5. Kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi)

Uteslutningskriterier för provregistrering:

1. Definitivt bevis på metastaserande sjukdom (axillära lymfkörtlar eller inre bröstknutor kommer inte att betraktas som tecken på metastaserande sjukdom);
2. Patienter med bilateral tumör;

3. Historik av en annan primär malignitet under de senaste 5 åren före försöksregistreringen, förutom:

   1. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom;
   2. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom;
4. Patienter med myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller med egenskaper som tyder på MDS/AML;
5. Allvarlig samtidig sjukdom, infektion eller samsjuklighet som, enligt den lokala utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för försöksregistrering;
6. Vilo-EKG med QTc>470 msek för kvinnor och > 450 msek för män vid 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod, faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller familjehistoria för långt QT-syndrom;
7. En diagnos av ataxi telangiectasia;
8. Patienter som inte kan svälja oralt administrerad medicin;
9. Patienter som får formell antikoagulationsbehandling (inklusive warfarin, nya orala antikoagulantia och LMWH).
10. Patienter med gastrointestinala störningar som påverkar absorptionen (t. gastrectomy, aktiv magsårsjukdom inom de senaste 3 månaderna);
11. Historik med anfall eller något tillstånd som kan predisponera för anfall.
12. Andra icke-maligna systemsjukdomar som skulle utesluta försöksbehandling eller skulle förhindra nödvändig uppföljning;
13. Gravid eller ammande;
14. Tidigare exponering för ATR-hämmare (inklusive AZD6738), PARP-hämmare (inklusive olaparib), anti-PD-1 eller anti-PDL1 immunterapi (inklusive durvalumab);
15. Alla andra sjukdomar, psykiatriska tillstånd, metabolisk dysfunktion eller fynd från en fysisk undersökning eller kliniska laboratorietestresultat som enligt utredarnas uppfattning skulle orsaka rimliga misstankar om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av försöksbehandling, som kan öka risken förknippad med deltagande i prövningen, som kan påverka tolkningen av resultaten, eller som skulle göra denna prövning olämplig för patienten;
16. Patienter med känd överkänslighet mot försöksbehandlingarna eller något hjälpämne i produkterna;
17. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation (dUCBT);

18. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. kolit eller Crohns sjukdom), divertikulit (med undantag för divertikulos), systemisk lupus erythematosus, sarkoidos syndrom eller Wegeners syndrom (granulomatos med polyangiit, Graves reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.). Följande är undantag från detta kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci;
    2. Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabil på hormonersättning;
    3. Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi;
    4. Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren före försöksregistreringen kan inkluderas men endast efter samråd med CI eller samordnande utredare;
    5. Patienter med celiaki kontrollerad av enbart diet;
19. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (TB) (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (HBV; känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C ( HCV), eller humant immunbristvirus (HIV; positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för HCV-antikroppar är berättigade endast om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
20. Patienter med en historia av icke-infektiös pneumonit.

Inklusionskriterier för inträde i provet:

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) för inträde i försök;
2. Återstående sjukdom bekräftas som minst en livskraftig sjukdomsfokus ≥ 2 cm på försöksspecifik dynamisk kontrastförstärkt MRI-skanning utförd 1 vecka efter dag 1 i den sista cykeln av NACT.
3. Återhämtning från alla akuta biverkningar av tidigare NACT till baseline eller NCI CTCAE Grade ≤1, förutom alopeci. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av försöksbehandling får endast inkluderas efter samråd med CI eller samordnande utredare

4. Patienter måste ha adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion enligt definitionen av:

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) utan blodtransfusion eller erytropoietin under de senaste 28 dagarna
   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L)
   • Trombocytantal ≥100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)
   • Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiktransaminas (SGOT)) / Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminas (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionell ULN
   • Beräknat kreatininclearance ≥51 mL/min med Cockcroft-Gaults ekvation (se bilaga 4) eller baserat på ett 24 timmars urintest
5. Kvinnor i fertil ålder måste ha en bekräftad menstruation och ett negativt urin- eller serumgraviditetstest innan försöket påbörjas. Detta bör upprepas som tillämpligt för att säkerställa att ett negativt graviditetstest utförs inom 3 dagar innan försöksbehandling påbörjas (eller på dagen för planerad behandling för kohort C).
6. Bekräftelse på att alla inkluderingskriterier för provregistrering fortfarande är uppfyllda.

Uteslutningskriterier för inträde i provet:

1. Historik med kliniskt signifikant eller okontrollerad kardiovaskulär sjukdom inklusive:

   • Hjärtinfarkt inom 6 månader före inträde i försöket;
   • Okontrollerad angina inom 3 månader före inträde i försöket;
   • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, eller patienter med tidigare kronisk hjärtsvikt NYHA klass III eller IV, såvida inte ett ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning utförs inom 3 månader före provstart resulterar i en vänsterkammarejektionsfraktion som är 45 %;
   • Historik med kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (t.ex. ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes);
   • Historik av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats;
   • Konsekventa tecken på hypotoni som indikeras av systoliskt blodtryck < 90 millimeter kvicksilver (mm Hg) före inträde i försöket;
   • Konsekventa tecken på bradykardi som indikeras av en hjärtfrekvens på < 50 slag per minut på EKG:et före inträde i försöket;
   • Genomgående tecken på okontrollerad hypertoni som indikeras av systoliskt blodtryck > 170 mm Hg eller diastoliskt blodtryck > 105 mm Hg före inträde i försöket.

   Patienter med en historia av något av ovan angivna hjärttillstånd som inte bedöms vara kliniskt signifikanta av den lokala utredaren måste meddelas prövningsteamet vid ICR-CTSU;

2. Anamnes med förlust av medvetande eller övergående ischemisk attack inom 12 månader före inträde i försöket;
3. Patienter med grad ≥2 neuropati, enligt definitionen av National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0) kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med CI eller Koordinerande utredare;
4. Större operationer (exklusive mindre ingrepp, t.ex. placering av vaskulär åtkomst) inom 2 veckor före provinträde. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av en större operation innan provbehandlingen påbörjas.
5. Användning av något undersökningsmedel inom 30 dagar innan försöksbehandling påbörjas.
6. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t.ex. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den erforderliga tvättperioden innan försöksbehandling påbörjas är 5 veckor;
7. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttlig (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil) CYP3A-inducerare. Den erforderliga tvättperioden innan försöksbehandling påbörjas är 5 veckor;
8. Helblodstransfusioner under de senaste 4 månaderna innan försöksbehandling påbörjas (packade röda blodkroppar och blodplättstransfusioner är acceptabla, utan blodtransfusion eller erytropoietin under de senaste 28 dagarna innan försöket påbörjades);
9. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 14 dagar innan försöksbehandling påbörjas, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednisolon, eller en likvärdig kortikosteroid.
10. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar innan försöksbehandling påbörjas.
11. Bekräftelse på att inget av uteslutningskriterierna för försöksregistrering som anges i avsnitt 5.3.2 är uppfyllda.