Essai PHOENIX DDR/Anti-PD-L1 : Une fenêtre d'opportunité pré-chirurgicale et une étude post-chirurgicale de biomarqueurs adjuvants de l'inhibition de la réponse aux dommages de l'ADN et/ou de l'immunothérapie anti-PD-L1 chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif résiduel résistant à la chimiothérapie néoadjuvante (PHOENIX)

Critères d'inclusion pour l'inscription à l'essai :

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé pour l'inscription à l'essai ;
2. Âgé ≥18 ans ;
3. Cancer du sein triple négatif invasif confirmé histologiquement (TNBC). TNBC défini comme ER négatif, PgR négatif (ER et PgR négatifs tels que définis par le score Allred 0/8, 1/8 ou 2/8 ou coloration dans <1 % des cellules cancéreuses) ou PgR indisponible et HER2 négatif (immunohistochimie 0/ 1+ ou hybridation in situ négative) tel que déterminé par le laboratoire local et consigné dans les notes du patient ;
4. Traitement chirurgical définitif prévu après au moins 6 cycles de chimiothérapie néoadjuvante (NACT) ;
5. Masse tumorale mesurable par radiographie évaluable pour l'insertion d'un nouveau marqueur radio-opaque distinct et des biopsies répétées sur la modalité d'imagerie standard de soins NACT à mi-évaluation (IRM ou USS); ou dont on pense cliniquement qu'il a > 5 cm de diamètre (T3);
6. Statut de performance du Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) 0-1 ;
7. Considérée comme suffisamment en forme pour subir une chirurgie du cancer du sein à visée curative ;
8. Considéré apte à effectuer au moins 2 semaines de traitement d'essai préopératoire dans le WOP ;
9. Les patients doivent être aptes à une biopsie de base obligatoire avant le traitement effectuée le jour -1 ou 1 de la fenêtre d'opportunité (WOP) et à une biopsie post-traitement effectuée le jour 14 de la WOP. Les patients inscrits qui sont approchés pour participer à l'essai devront consentir à la biopsie avant et après le traitement WOP. S'il est jugé dangereux de procéder à une biopsie lors de l'inscription à l'essai, le patient ne sera pas admissible à l'inscription à l'essai.
10. Les patients présentant une maladie clinique de stade II ou une suspicion clinique de maladie métastatique doivent subir des études de stadification conformément aux normes de soins pour exclure la maladie métastatique (les ganglions lymphatiques axillaires ou l'atteinte des ganglions mammaires internes ne seront pas considérés comme une preuve de maladie métastatique) ;
11. Les patients atteints d'une maladie de stade III doivent subir des études de stadification conformément aux normes de soins à tout moment après le diagnostic mais avant l'enregistrement de l'essai, pour exclure une maladie métastatique (les ganglions lymphatiques axillaires ou l'atteinte des ganglions mammaires internes ne seront pas considérés comme une preuve de maladie métastatique), même si asymptomatique.
12. Les patients ayant déjà eu des cancers invasifs (y compris le cancer du sein) sont éligibles si le traitement a été terminé > 5 ans avant l'enregistrement de l'essai et qu'il n'y a aucune preuve de maladie récurrente ;
13. Absence de toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'essai et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'enregistrement de l'essai ;
14. Les patients doivent être a) chirurgicalement stériles (c'est-à-dire si la femme a subi une hystérectomie, une salpingectomie bilatérale ou une ovariectomie bilatérale ; si l'homme a subi une orchidectomie bilatérale ); ; b) avoir un seul partenaire stérilisé; ou c) être post-ménopausique; ou d) doit accepter de pratiquer l'abstinence totale/véritable ; ou e) utiliser deux formes de contraception hautement efficaces en combinaison pendant la période de traitement d'essai et être disposé à le faire pendant une période de 3 mois après la fin du traitement d'essai. Veuillez vous reporter à la section 6.4 Conseils sur le mode de vie pour la définition de l'abstinence totale/véritable et des méthodes contraceptives non hormonales et hormonales acceptables pour l'essai.

La post-ménopause est définie par au moins un des critères suivants :

1. Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
2. Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour l'établissement pour les femmes de < 50 ans n'utilisant pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive. Attention : en l'absence d'aménorrhée depuis 1 an, une seule mesure de LH et/ou FSH est insuffisante.
3. Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
4. Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
5. Stérilisation chirurgicale (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale)

Critères d'exclusion pour l'inscription à l'essai :

1. Preuve définitive de la maladie métastatique (les ganglions lymphatiques axillaires ou l'atteinte des ganglions mammaires internes ne seront pas considérés comme une preuve de la maladie métastatique);
2. Patients atteints de tumeur bilatérale ;

3. Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire au cours des 5 dernières années précédant l'enregistrement de l'essai, à l'exception de :

   1. Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie ;
   2. Carcinome in situ correctement traité sans signe de maladie ;
4. Patients atteints du syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM ;
5. Maladie, infection ou comorbidité concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur local, rendrait le patient inapproprié pour l'inscription à l'essai ;
6. ECG au repos avec QTc > 470 msec pour les femmes et > 450 msec pour les hommes à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures, facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'antécédents familiaux de syndrome du QT long ;
7. Un diagnostic d'ataxie télangiectasie ;
8. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale ;
9. Patients recevant un traitement anticoagulant formel (y compris warfarine, nouveaux anticoagulants oraux et HBPM).
10. Les patients souffrant de troubles gastro-intestinaux affectant l'absorption (par ex. gastrectomie, ulcère peptique évolutif au cours des 3 derniers mois );
11. Antécédents de crise ou de toute condition pouvant prédisposer à la crise.
12. Autre maladie systémique non maligne qui empêcherait le traitement d'essai ou empêcherait le suivi requis ;
13. Enceinte ou allaitante;
14. Exposition antérieure à un inhibiteur d'ATR (y compris AZD6738), un inhibiteur de PARP (y compris olaparib), une immunothérapie anti-PD-1 ou anti-PDL1 (y compris durvalumab) ;
15. Toute autre maladie, affection psychiatrique, dysfonctionnement métabolique ou résultat d'un examen physique ou d'un test de laboratoire clinique qui, de l'avis des enquêteurs, entraînerait une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'une affection, qui contre-indique l'utilisation du traitement d'essai, qui peut augmenter le risque associé à la participation à l'essai, qui pourrait affecter l'interprétation des résultats, ou qui rendrait cet essai inapproprié pour le patient ;
16. Patients présentant une hypersensibilité connue aux traitements à l'essai ou à l'un des excipients des produits ;
17. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de double greffe de sang de cordon ombilical (dUCBT) ;

18. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin (p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    1. Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie ;
    2. Les patients souffrant d'hypothyroïdie (par ex. suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif ;
    3. Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique ;
    4. Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années précédant l'enregistrement de l'essai peuvent être inclus, mais uniquement après consultation de l'IC ou de l'investigateur coordinateur ;
    5. Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par un régime alimentaire seul ;
19. Infection active, y compris tuberculose (TB) (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et le dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (VHB ; résultat positif connu de l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ( VHC) ou virus de l'immunodéficience humaine (VIH ; anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
20. Patients ayant des antécédents de pneumonie non infectieuse.

Critères d'inclusion pour l'entrée à l'essai :

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé pour l'inscription à l'essai ;
2. La maladie résiduelle est confirmée par au moins un foyer de maladie viable ≥ 2 cm sur une IRM à contraste dynamique spécifique à l'essai réalisée 1 semaine après le premier jour du cycle final de NACT.
3. Récupération de tous les événements indésirables aigus du NACT antérieur au niveau de référence ou au grade NCI CTCAE ≤ 1, à l'exception de l'alopécie. Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement à l'essai ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'IC ou l'investigateur coordinateur

4. Les patients doivent avoir une fonction hématologique, rénale et hépatique adéquate telle que définie par :

   • Hémoglobine (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) sans transfusion sanguine ni érythropoïétine au cours des 28 derniers jours
   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L)
   • Numération plaquettaire ≥100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
   • Aspartate aminotransférase (AST) (Transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT)) / Alanine aminotransférase (ALT) (Transaminase glutamique pyruvate sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x LSN institutionnelle
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 51 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault (veuillez vous référer à l'annexe 4) ou sur la base d'un test d'urine de 24 heures
5. Les femmes en âge de procréer doivent avoir une période menstruelle confirmée et un test de grossesse urinaire ou sérique négatif avant l'entrée à l'essai. Ceci doit être répété selon le cas pour s'assurer qu'un test de grossesse négatif est effectué dans les 3 jours précédant le début du traitement d'essai (ou le jour du traitement prévu pour la cohorte C).
6. Confirmation que tous les critères d'inclusion de l'inscription à l'essai restent satisfaits.

Critères d'exclusion pour l'entrée à l'essai :

1. Antécédents de maladie cardiovasculaire cliniquement significative ou non contrôlée, notamment :

   • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'essai ;
   • Angine de poitrine non contrôlée dans les 3 mois précédant l'entrée à l'essai ;
   • Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV, ou patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive NYHA classe III ou IV dans le passé, à moins qu'un échocardiogramme (ECHO) ou une acquisition multi-gated (MUGA) ne soit effectué dans les 3 mois avant l'entrée à l'essai entraîne une fraction d'éjection ventriculaire gauche de 45 % ;
   • Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) ;
   • Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place ;
   • Preuve cohérente d'hypotension indiquée par une pression artérielle systolique < 90 millimètres de mercure (mm Hg) avant l'entrée à l'essai ;
   • Preuve cohérente de bradycardie indiquée par une fréquence cardiaque < 50 battements par minute sur l'ECG avant l'inscription à l'essai ;
   • Preuve cohérente d'hypertension non contrôlée, indiquée par une pression artérielle systolique> 170 mm Hg ou une pression artérielle diastolique> 105 mm Hg avant l'entrée à l'essai.

   Les patients ayant des antécédents de l'une des affections cardiaques énumérées ci-dessus jugées non cliniquement significatives par l'investigateur local doivent être notifiés à l'équipe d'essai de l'ICR-CTSU ;

2. Antécédents de perte de conscience ou d'accident ischémique transitoire dans les 12 mois précédant l'entrée à l'essai ;
3. Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2, tels que définis par les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables Version 5.0 (CTCAE v5.0) du National Cancer Institute (NCI) seront évalués au cas par cas après consultation avec l'IC ou enquêteur coordonnateur ;
4. Chirurgie majeure (à l'exclusion des interventions mineures, par ex. placement de l'accès vasculaire) dans les 2 semaines précédant l'entrée à l'essai. Les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure avant de commencer le traitement d'essai.
5. Utilisation de tout agent expérimental dans les 30 jours précédant le début du traitement d'essai.
6. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement d'essai est de 5 semaines ;
7. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou modérée (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil) inducteurs du CYP3A. La période de sevrage requise avant le début du traitement d'essai est de 5 semaines ;
8. Transfusions de sang total au cours des 4 derniers mois précédant le début du traitement d'essai (les concentrés de globules rouges et les transfusions de plaquettes sont acceptables, sans transfusion de sang ni d'érythropoïétine au cours des 28 derniers jours précédant l'entrée dans l'essai) ;
9. Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le début du traitement d'essai, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisolone ou d'un corticostéroïde équivalent.
10. Réception du vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant le début du traitement d'essai.
11. Confirmation qu'aucun des critères d'exclusion d'inscription à l'essai énumérés à la section 5.3.2 n'est rempli.