PHOENIX DDR/Anti-PD-L1-onderzoek: een preoperatieve kans en een postoperatieve adjuvante biomarkerstudie van remming van DNA-schaderespons en/of anti-PD-L1-immunotherapie bij patiënten met neoadjuvante chemotherapie-resistente residuele triple-negatieve borstkanker (PHOENIX)

Opnamecriteria voor proefregistratie:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) voor proefregistratie;
2. Leeftijd ≥18 jaar oud;
3. Histologisch bevestigde invasieve triple-negatieve borstkanker (TNBC). TNBC gedefinieerd als ER-negatief, PgR-negatief (ER- en PgR-negatief zoals gedefinieerd door Allred-score 0/8, 1/8 of 2/8 of kleuring in <1% van de kankercellen) of PgR niet beschikbaar, en HER2-negatief (immunohistochemie 0/ 1+ of negatieve in situ hybridisatie) zoals bepaald door het lokale laboratorium en vastgelegd in de aantekeningen van de patiënt;
4. Geplande definitieve chirurgische behandeling na ten minste 6 cycli neoadjuvante chemotherapie (NACT);
5. Radiografisch meetbare tumormassa beoordeelbaar voor nieuwe duidelijke radio-opake markerinsertie en herhaalde biopsieën op de NACT mid-assessment standard of care beeldvormende modaliteit (MRI of USS); of waarvan klinisch wordt aangenomen dat het een diameter van >5 cm heeft (T3);
6. Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) prestatiestatus 0-1;
7. Fit genoeg geacht om een ​​borstkankeroperatie met curatieve bedoeling te ondergaan;
8. Geschikt bevonden om ten minste 2 weken preoperatieve proefbehandeling in de WOP af te ronden;
9. Patiënten moeten geschikt zijn voor een verplichte biopsie voorafgaand aan de behandeling uitgevoerd op dag -1 of 1 van de window of opportunity (WOP) en een biopsie na de behandeling uitgevoerd op dag 14 van de WOP. Geregistreerde patiënten die worden benaderd voor deelname aan het onderzoek, moeten toestemming geven voor de pre- en post-WOP-behandelingsbiopsie. Als het onveilig wordt geacht om door te gaan met biopsie bij deelname aan de proef, komt de patiënt niet in aanmerking voor proefregistratie.
10. Patiënten met klinische stadium II-ziekte of een klinisch vermoeden van gemetastaseerde ziekte moeten stadiëringsonderzoeken ondergaan volgens de zorgstandaard om gemetastaseerde ziekte uit te sluiten (oksellymfeklieren of betrokkenheid van interne borstklieren worden niet beschouwd als bewijs van gemetastaseerde ziekte);
11. Patiënten met ziektestadium III moeten stadiëringsonderzoeken ondergaan volgens de zorgstandaard op elk moment na de diagnose maar vóór de registratie van het onderzoek, om metastatische ziekte uit te sluiten (oksellymfeklieren of betrokkenheid van de inwendige borstklieren worden niet beschouwd als bewijs van gemetastaseerde ziekte), zelfs als asymptomatisch.
12. Patiënten met eerdere invasieve kankers (waaronder borstkanker) komen in aanmerking als de behandeling >5 jaar voorafgaand aan de Proefregistratie is voltooid en er geen bewijs is van terugkerende ziekte;
13. Afwezigheid van enige psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten vóór de proefregistratie met de patiënt worden besproken;
14. Patiënten moeten a) chirurgisch steriel zijn (d.w.z. als vrouwen een hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan; als mannen een bilaterale orchidectomie hebben ondergaan); b) een gesteriliseerde enige partner hebben; of c) postmenopauzaal zijn; of d) moet ermee instemmen totale/werkelijke onthouding te beoefenen; of e) tijdens de proefbehandeling twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie gebruiken en bereid zijn dit te doen gedurende een periode van 3 maanden na het einde van de proefbehandeling. Raadpleeg paragraaf 6.4 Leefstijlrichtlijnen voor de definitie van totale/echte onthouding en aanvaardbare niet-hormonale en hormonale anticonceptiemethoden voor het onderzoek.

Postmenopauze wordt bepaald door ten minste een van de volgende criteria:

1. Amenorroe gedurende 1 jaar of langer na stopzetting van exogene hormonale behandelingen
2. Luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus in het postmenopauzale bereik voor de instelling voor vrouwen < 50 jaar die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Let op: bij afwezigheid van amenorroe gedurende 1 jaar is een enkele LH- en/of FSH-meting onvoldoende.
3. Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
4. Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
5. Chirurgische sterilisatie (hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie)

Uitsluitingscriteria voor proefregistratie:

1. Definitief bewijs van gemetastaseerde ziekte (oksellymfeklieren of interne borstklierbetrokkenheid worden niet beschouwd als bewijs van gemetastaseerde ziekte);
2. Patiënten met bilaterale tumor;

3. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit in de laatste 5 jaar voorafgaand aan de Proefregistratie, met uitzondering van:

   1. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte;
   2. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte;
4. Patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of met kenmerken die wijzen op MDS/AML;
5. Ernstige gelijktijdige ziekte, infectie of co-morbiditeit die, naar het oordeel van de lokale onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor onderzoeksregistratie;
6. Rust-ECG met QTc >470 msec voor vrouwen en > 450 msec voor mannen op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur, factoren die het risico op QTc-verlenging of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom verhogen;
7. Een diagnose van ataxia telangiëctasie;
8. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken;
9. Patiënten die een formele antistollingsbehandeling krijgen (waaronder warfarine, nieuwe orale antistollingsmiddelen en LMWH).
10. Patiënten met gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie beïnvloeden (bijv. gastrectomie, actieve maagzweer in de afgelopen 3 maanden);
11. Geschiedenis van epileptische aanvallen of een andere aandoening die vatbaar kan zijn voor epileptische aanvallen.
12. Andere niet-kwaadaardige systemische ziekte die een proefbehandeling uitsluit of de vereiste follow-up verhindert;
13. Zwanger of borstvoeding;
14. Eerdere blootstelling aan ATR-remmer (inclusief AZD6738), PARP-remmer (inclusief olaparib), anti-PD-1- of anti-PDL1-immunotherapie (inclusief durvalumab);
15. Elke andere ziekte(s), psychiatrische aandoening, metabole disfunctie, of bevindingen van een lichamelijk onderzoek of klinisch laboratoriumtestresultaat dat naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden van een ziekte of aandoening zou veroorzaken, dat een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een proefbehandeling, die kan leiden tot een toename van het risico verbonden aan deelname aan het onderzoek, dat de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden, of dat dit onderzoek ongeschikt zou maken voor de patiënt;
16. Patiënten met een bekende overgevoeligheid voor de proefbehandelingen of voor één van de hulpstoffen van de producten;
17. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie (dUCBT);

18. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte (bijv. colitis of de ziekte van Crohn), diverticulitis (met uitzondering van diverticulosis), systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Patiënten met vitiligo of alopecia;
    2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. volgend op Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging;
    3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is;
    4. Patiënten zonder actieve ziekte in de laatste 5 jaar voorafgaand aan de onderzoeksregistratie kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de CI of de coördinerend onderzoeker;
    5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet;
19. Actieve infectie waaronder tuberculose (tbc) (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (HBV; bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C ( HCV), of humaan immunodeficiëntievirus (HIV; positieve HIV 1/2 antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
20. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis.

Opnamecriteria voor proefdeelname:

1. Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) voor deelname aan de proef;
2. Restziekte wordt bevestigd als ten minste één levensvatbare ziektefocus ≥ 2 cm op proefspecifieke dynamische contrastversterkte MRI-scan uitgevoerd 1 week na dag 1 van de laatste cyclus van NACT.
3. Herstel van alle acute bijwerkingen van eerdere NACT tot baseline of NCI CTCAE-graad ≤1, behalve alopecia. Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat ze verergeren door proefbehandeling, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de CI of de coördinerend onderzoeker.

4. Patiënten moeten een adequate hematologische, nier- en leverfunctie hebben zoals gedefinieerd door:

   • Hemoglobine (Hb) ≥ 10 g/dl (≥ 100 g/l) zonder bloedtransfusie of erytropoëtine in de afgelopen 28 dagen
   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l)
   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
   • Aspartaataminotransferase (AST) (Serum Glutamic Oxaloacetic Transaminase (SGOT)) / Alanine aminotransferase (ALT) (Serum Glutamic Pyruvate Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionele ULN
   • Berekende creatinineklaring ≥51 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (zie bijlage 4) of gebaseerd op een 24-uurs urinetest
5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een bevestigde menstruatie hebben en een negatieve urinaire of serumzwangerschapstest voordat ze aan het onderzoek beginnen. Dit moet indien van toepassing worden herhaald om ervoor te zorgen dat een negatieve zwangerschapstest wordt uitgevoerd binnen 3 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling (of op de dag van de geplande behandeling voor cohort C).
6. Bevestiging dat aan alle opnamecriteria voor Proefregistratie wordt voldaan.

Uitsluitingscriteria voor proefdeelname:

1. Geschiedenis van klinisch significante of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen, waaronder:

   • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan Trial Entry;
   • Ongecontroleerde angina pectoris binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de proef;
   • Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, of patiënten met een voorgeschiedenis van congestief hartfalen NYHA klasse III of IV in het verleden, tenzij een echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan is uitgevoerd binnen 3 maanden voorafgaand aan Trial Entry resulteert in een linkerventrikelejectiefractie van 45%;
   • Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (bijv. ventriculaire tachycardie, ventriculaire fibrillatie, torsades de pointes);
   • Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker;
   • Consistent bewijs van hypotensie zoals aangegeven door systolische bloeddruk < 90 millimeter kwik (mm Hg) voorafgaand aan deelname aan de proef;
   • Consistent bewijs van bradycardie zoals aangegeven door een hartfrequentie van < 50 slagen per minuut op het ECG voorafgaand aan het begin van de proef;
   • Consistent bewijs van ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door systolische bloeddruk > 170 mm Hg of diastolische bloeddruk > 105 mm Hg voorafgaand aan deelname aan de proef.

   Patiënten met een voorgeschiedenis van een van de hierboven vermelde hartaandoeningen die door de lokale onderzoeker als niet klinisch significant worden beschouwd, moeten worden aangemeld bij het onderzoeksteam van de ICR-CTSU;

2. Geschiedenis van bewustzijnsverlies of voorbijgaande ischemische aanval binnen 12 maanden voorafgaand aan deelname aan de proef;
3. Patiënten met neuropathie graad ≥2, zoals gedefinieerd door de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 5.0 (CTCAE v5.0) van het National Cancer Institute (NCI) zullen per geval worden beoordeeld na overleg met de CI of Coördinerend onderzoeker;
4. Grote operatie (exclusief kleine ingrepen, b.v. plaatsing van vasculaire toegang) binnen 2 weken voorafgaand aan Trial Entry. Patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een grote operatie voordat ze met de proefbehandeling beginnen.
5. Gebruik van een onderzoeksmiddel binnen 30 dagen voorafgaand aan het begin van de proefbehandeling.
6. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het begin van de proefbehandeling is 5 weken;
7. Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matig (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil) CYP3A-inductoren. De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het begin van de proefbehandeling is 5 weken;
8. Volbloedtransfusies in de laatste 4 maanden voorafgaand aan de start van de proefbehandeling (verpakte rode bloedcellen en transfusies van bloedplaatjes zijn acceptabel, zonder bloedtransfusie of erytropoëtine in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan de proef);
9. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednisolon of een equivalente corticosteroïde.
10. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de start van de proefbehandeling.
11. Bevestiging dat aan geen van de uitsluitingscriteria voor Proefregistratie die worden vermeld in Sectie 5.3.2 wordt voldaan.