PHOENIX DDR/抗 PD-L1 试验：对新辅助化疗耐药的残留三阴性乳腺癌患者进行 DNA 损伤反应抑制和/或抗 PD-L1 免疫治疗的术前机会窗和术后辅助生物标志物研究 (PHOENIX)

试用注册的纳入标准：

1. 签署用于试验注册的知情同意书（ICF）；
2. 年龄≥18岁；
3. 经组织学证实的浸润性三阴性乳腺癌 (TNBC)。 TNBC 定义为 ER 阴性、PgR 阴性（ER 和 PgR 阴性定义为 Allred 评分 0/8、1/8 或 2/8 或<1% 的癌细胞染色）或 PgR 不可用，以及 HER2 阴性（免疫组织化学 0/ 1+ 或原位杂交阴性）由当地实验室确定并记录在患者病历中；
4. 在至少 6 个周期的新辅助化疗 (NACT) 后计划进行根治性手术治疗；
5. 放射学可测量的肿瘤块可评估新的独特的不透射线标记插入和护理成像方式（MRI 或 USS）的 NACT 中期评估标准的重复活检；或临床上认为直径 >5cm (T3)；
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1；
7. 被认为足够适合进行具有治愈目的的乳腺癌手术；
8. 被认为适合在 WOP 中完成至少 2 周的术前试验治疗；
9. 患者必须适合在机会窗口 (WOP) 第 -1 天或第 1 天进行的强制性治疗前基线活检和在 WOP 第 14 天进行的治疗后活检。 被要求参加试验的注册患者将需要同意 WOP 治疗前后的活检。 如果在进入试验时进行活检被认为不安全，则患者将没有资格进行试验注册。
10. 临床 II 期疾病或临床怀疑转移性疾病的患者必须按照护理标准进行分期研究以排除转移性疾病（腋窝淋巴结或内乳淋巴结受累不会被视为转移性疾病的证据）；
11. III 期疾病患者必须在诊断后但试验注册前的任何时候按照护理标准进行分期研究，以排除转移性疾病（腋窝淋巴结或内乳淋巴结受累不会被视为转移性疾病的证据），即使无症状。
12. 如果治疗在试验注册前 5 年以上完成，并且没有疾病复发的证据，则既往患有浸润性癌症（包括乳腺癌）的患者符合条件；
13. 不存在任何可能妨碍遵守试验方案和随访时间表的心理、家庭、社会或地理条件；应在试验注册前与患者讨论这些情况；
14. 患者必须是 a) 手术绝育的（即如果女性接受了子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术；如果男性接受了双侧睾丸切除术）； b) 有一个绝育的唯一伴侣； c) 绝经后； d) 必须同意实行完全/真正的禁欲； e) 在试验治疗期间联合使用两种高效避孕方式，并愿意在试验治疗结束后的 3 个月内这样做。 请参阅第 6.4 节生活方式指南，了解试验中完全/真正禁欲和可接受的非激素和激素避孕方法的定义。

绝经后至少由以下标准之一定义：

1. 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
2. 对于机构中 50 岁以下未使用激素避孕或激素替代疗法的女性，黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平处于绝经后范围内。 请注意：如果 1 年没有闭经，单次 LH 和/或 FSH 测量是不够的。
3. 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
4. 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
5. 手术绝育（子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）

试注册排除标准：

1. 转移性疾病的明确证据（腋窝淋巴结或内乳淋巴结受累将不被视为转移性疾病的证据）；
2. 双侧肿瘤患者；

3. 在试验注册前的最后 5 年内有另一种原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

   1. 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗；
   2. 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗；
4. 骨髓增生异常综合征（MDS）/急性髓性白血病（AML）或具有提示 MDS/AML 特征的患者；
5. 严重的并发疾病、感染或合并症，根据当地研究者的判断，会使患者不适合进行试验注册；
6. 24 小时内 2 个或更多时间点静息心电图女性 QTc > 470 毫秒，男性 > 450 毫秒，增加 QTc 延长风险的因素或长 QT 综合征家族史；
7. 共济失调毛细血管扩张症的诊断；
8. 无法吞咽口服药物的患者；
9. 接受正规抗凝治疗（包括华法林、新型口服抗凝药和低分子肝素）的患者。
10. 胃肠道疾病影响吸收的患者（例如 胃切除术、最近 3 个月内的活动性消化性溃疡病）；
11. 癫痫发作史或任何可能诱发癫痫发作的情况。
12. 其他会妨碍试验治疗或妨碍所需随访的非恶性全身性疾病；
13. 怀孕或哺乳；
14. 先前接触过 ATR 抑制剂（包括 AZD6738）、PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼）、抗 PD-1 或​​抗 PDL1 免疫疗法（包括度伐单抗）；
15. 任何其他疾病、精神疾病、代谢功能障碍或体检结果或临床实验室测试结果，研究者认为这些疾病或病症会导致对某种疾病或病症的合理怀疑，禁忌使用试验治疗，可能会增加与参与试验相关的风险，可能会影响结果的解释，或使该试验不适合患者；
16. 已知对试验治疗或产品的任何赋形剂过敏的患者；
17. 既往同种异体骨髓移植或双脐带血移植（dUCBT）；

18. 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病（例如，结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征（肉芽肿性多血管炎、格雷夫斯病、风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等）。 以下是此标准的例外情况：

    1. 白斑或脱发患者；
    2. 甲状腺功能减退症患者（例如 继桥本综合症后）激素替代治疗稳定；
    3. 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病；
    4. 可以包括在试验注册前的最后 5 年内没有活动性疾病的患者，但只能在与 CI 或协调研究者协商后；
    5. 仅靠饮食控制的乳糜泻患者；
19. 活动性感染，包括结核病 (TB)（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（HBV；已知阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果）、丙型肝炎（ HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV；阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才符合条件。
20. 有非感染性肺炎病史的患者。

进入试验的纳入标准：

1. 已签署的试验进入知情同意书 (ICF)；
2. 在 NACT 最后一个周期的第 1 天后 1 周进行的试验特异性动态对比增强 MRI 扫描中，残留病灶被确认为至少有一个 ≥ 2cm 的活病灶。
3. 从先前 NACT 的所有急性不良事件恢复到基线或 NCI CTCAE 等级≤1，脱发除外。 只有在与 CI 或协调研究者协商后，才可以纳入无法合理预期会因试验治疗而加重的不可逆毒性的患者

4. 患者必须具有足够的血液学、肾脏和肝脏功能，定义如下：

   • 血红蛋白 (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L)，过去 28 天内没有输血或促红细胞生成素
   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 x 109/L)
   • 血小板计数 ≥100,000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • 总胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)
   • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）≤ 2.5 x 机构 ULN
   • 使用 Cockcroft-Gault 方程（请参阅附录 4）或基于 24 小时尿液测试计算的肌酐清除率≥51 mL/min
5. 有生育能力的女性在进入试验前必须有明确的月经期和阴性尿液或血清妊娠试验。 这应该在适用时重复进行，以确保在开始试验治疗前 3 天内（或队列 C 的计划治疗当天）进行阴性妊娠试验。
6. 确认所有试验注册纳入标准仍然满足。

进入试验的排除标准：

1. 有临床意义或不受控制的心血管疾病史，包括：

   • 入组前6个月内心肌梗塞；
   • 进入试验前 3 个月内出现不受控制的心绞痛；
   • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭，或过去有 NYHA III 级或 IV 级充血性心力衰竭病史的患者，除非在 3 天内进行了超声心动图 (ECHO) 或多门采集 (MUGA) 扫描进入试验前几个月导致左心室射血分数为 45%；
   • 有临床意义的室性心律失常病史（例如 室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室性心动过速）；
   • Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞史，且未安装永久性起搏器；
   • 试验进入前收缩压 < 90 毫米汞柱 (mm Hg) 表明存在低血压的一致证据；
   • 试验开始前 ECG 上心率 < 50 次/分钟所表明的心动过缓的一致证据；
   • 在进入试验之前，收缩压 > 170 mm Hg 或舒张压 > 105 mm Hg 表明存在不受控制的高血压的一致证据。

   具有上述任何心脏病史且被当地研究者判断为无临床意义的患者必须通知 ICR-CTSU 的试验团队；

2. 参加试验前 12 个月内有意识丧失或短暂性脑缺血发作史；
3. 根据美国国家癌症研究所 (NCI) 的不良事件通用术语标准 5.0 版 (CTCAE v5.0) 定义的 ≥ 2 级神经病变患者将在咨询 CI 或协调调查员；
4. 大手术（不包括小手术，例如 血管通路的放置）在试验进入前 2 周内。 在开始试验治疗之前，患者必须已经从任何大手术的任何影响中恢复过来。
5. 在开始试验治疗前 30 天内使用任何研究药物。
6. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始试验治疗前所需的清除期为 5 周；
7. 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英钠、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度（如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）CYP3A 诱导剂。 开始试验治疗前所需的清除期为 5 周；
8. 在开始试验治疗前的最后 4 个月内输过全血（可接受浓缩红细胞和血小板输注，在进入试验前的过去 28 天内未输血或促红细胞生成素）；
9. 在开始试验治疗前 14 天内当前或之前使用免疫抑制药物，生理剂量的鼻内和吸入皮质类固醇或全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 毫克/天的泼尼松龙或等效皮质类固醇。
10. 在开始试验治疗前 30 天内收到减毒活疫苗。
11. 确认不符合第 5.3.2 节中列出的任何试验注册排除标准。