Ensayo PHOENIX DDR/Anti-PD-L1: una ventana de oportunidad prequirúrgica y un estudio posquirúrgico de biomarcadores adyuvantes de la inhibición de la respuesta al daño del ADN y/o inmunoterapia anti-PD-L1 en pacientes con cáncer de mama triple negativo residual resistente a la quimioterapia neoadyuvante (PHOENIX)

Criterios de inclusión para el registro de prueba:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado para el registro de prueba;
2. Edad ≥18 años;
3. Cáncer de mama triple negativo invasivo confirmado histológicamente (TNBC). TNBC definido como ER negativo, PgR negativo (ER y PgR negativo según lo definido por la puntuación de Allred 0/8, 1/8 o 2/8 o tinción en <1% de las células cancerosas) o PgR no disponible y HER2 negativo (inmunohistoquímica 0/ 1+ o hibridación in situ negativa) según lo determine el laboratorio local y se registre en las notas de los pacientes;
4. Tratamiento quirúrgico definitivo planificado después de al menos 6 ciclos de quimioterapia neoadyuvante (NACT);
5. Masa tumoral medible radiográficamente evaluable para la inserción de nuevos marcadores radiopacos distintivos y biopsias repetidas en la modalidad de imágenes estándar de atención de evaluación intermedia NACT (MRI o USS); o clínicamente se cree que tiene >5 cm de diámetro (T3);
6. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) 0-1;
7. Considerada lo suficientemente apta para someterse a una cirugía de cáncer de mama con intención curativa;
8. Considerado apto para completar al menos 2 semanas de tratamiento de prueba preoperatorio en el WOP;
9. Los pacientes deben ser aptos para una biopsia de referencia previa al tratamiento obligatoria realizada el Día -1 o 1 de la ventana de oportunidad (WOP) y una biopsia posterior al tratamiento realizada el Día 14 del WOP. Los pacientes registrados a los que se contacte para participar en el ensayo deberán dar su consentimiento para la biopsia previa y posterior al tratamiento WOP. Si se considera que no es seguro proceder con la biopsia al ingresar al ensayo, el paciente no será elegible para el registro del ensayo.
10. Los pacientes con enfermedad en estadio clínico II o sospecha clínica de enfermedad metastásica deben someterse a estudios de estadificación según el estándar de atención para excluir la enfermedad metastásica (los ganglios linfáticos axilares o la afectación de los ganglios mamarios internos no se considerarán evidencia de enfermedad metastásica);
11. Los pacientes con enfermedad en estadio III deben someterse a estudios de estadificación según el estándar de atención en cualquier momento después del diagnóstico, pero antes del registro del ensayo, para excluir la enfermedad metastásica (los ganglios linfáticos axilares o la afectación de los ganglios mamarios internos no se considerarán evidencia de enfermedad metastásica), incluso si asintomático
12. Los pacientes con cánceres invasivos previos (incluido el cáncer de mama) son elegibles si el tratamiento se completó > 5 años antes del registro del ensayo y no hay evidencia de enfermedad recurrente;
13. Ausencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del ensayo y el calendario de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes del registro del ensayo;
14. Los pacientes deben ser a) quirúrgicamente estériles (es decir, si las mujeres se han sometido a una histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral; si los hombres se han sometido a una orquidectomía bilateral); b) tener una pareja única esterilizada; o c) ser posmenopáusica; o d) debe aceptar practicar la abstinencia total/verdadera; o e) usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos en combinación durante el período de tratamiento de prueba y estar dispuesto a hacerlo durante un período de 3 meses después del final del tratamiento de prueba. Consulte la Sección 6.4 Guía de estilo de vida para conocer la definición de abstinencia total/verdadera y los métodos anticonceptivos hormonales y no hormonales aceptables para el ensayo.

La posmenopausia se define por al menos uno de los siguientes criterios:

1. Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos
2. Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para la institución para mujeres < 50 años de edad que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Tenga en cuenta: en ausencia de amenorrea durante 1 año, una sola medición de LH y/o FSH es insuficiente.
3. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
4. Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
5. Esterilización quirúrgica (histerectomía, salpingectomía bilateral u ooforectomía bilateral)

Criterios de exclusión para el registro de prueba:

1. Evidencia definitiva de enfermedad metastásica (los ganglios linfáticos axilares o la afectación de los ganglios mamarios internos no se considerarán evidencia de enfermedad metastásica);
2. Pacientes con tumor bilateral;

3. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los últimos 5 años antes del registro del ensayo, a excepción de:

   1. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad;
   2. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad;
4. Pacientes con síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o con características sugestivas de MDS/AML;
5. Enfermedad, infección o comorbilidad concurrentes graves que, a juicio del Investigador local, harían que el paciente no fuera apropiado para el Registro del ensayo;
6. ECG en reposo con QTc> 470 ms para mujeres y > 450 ms para hombres en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas, factores que aumentan el riesgo de prolongación de QTc o antecedentes familiares de síndrome de QT largo;
7. Un diagnóstico de ataxia telangiectasia;
8. Pacientes incapaces de tragar medicamentos administrados por vía oral;
9. Pacientes que reciben tratamiento anticoagulante formal (incluyendo warfarina, nuevos anticoagulantes orales y HBPM).
10. Pacientes con trastornos gastrointestinales que afecten la absorción (p. gastrectomía, úlcera péptica activa en los últimos 3 meses);
11. Antecedentes de convulsiones o cualquier condición que pueda predisponer a las convulsiones.
12. Otra enfermedad sistémica no maligna que impediría el tratamiento del ensayo o impediría el seguimiento requerido;
13. embarazada o amamantando;
14. Exposición previa al inhibidor de ATR (incluido AZD6738), inhibidor de PARP (incluido olaparib), inmunoterapia anti-PD-1 o anti-PDL1 (incluido durvalumab);
15. Cualquier otra enfermedad, afección psiquiátrica, disfunción metabólica o hallazgos de un examen físico o resultado de una prueba de laboratorio clínico que, en opinión de los investigadores, generaría una sospecha razonable de una enfermedad o afección, que contraindique el uso del tratamiento de prueba, que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo, que puede afectar la interpretación de los resultados, o que haría que este ensayo fuera inapropiado para el paciente;
16. Pacientes con hipersensibilidad conocida a los tratamientos del ensayo o a alguno de los excipientes de los productos;
17. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT);

18. Trastornos autoinmunitarios o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis o enfermedad de Crohn), diverticulitis (con la excepción de la diverticulosis), lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Pacientes con vitíligo o alopecia;
    2. Pacientes con hipotiroidismo (p. después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal;
    3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica;
    4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años antes del registro del ensayo, pero solo después de consultar con el CI o el investigador coordinador;
    5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta;
19. Infección activa, incluida la tuberculosis (TB) (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (VHB; resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C ( VHC), o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH; anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
20. Pacientes con antecedentes de neumonitis no infecciosa.

Criterios de inclusión para la entrada de prueba:

1. Formulario de consentimiento informado (ICF) firmado para la entrada al ensayo;
2. La enfermedad residual se confirma como al menos un foco de enfermedad viable ≥ 2 cm en una resonancia magnética mejorada con contraste dinámico específica del ensayo realizada 1 semana después del día 1 del ciclo final de NACT.
3. Recuperación de todos los eventos adversos agudos de NACT previos al inicio o grado NCI CTCAE ≤1, excepto alopecia. Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agraven con el tratamiento del ensayo pueden incluirse solo después de consultar con el IC o el investigador coordinador.

4. Los pacientes deben tener una función hematológica, renal y hepática adecuada definida por:

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) sin transfusión de sangre o eritropoyetina en los últimos 28 días
   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L)
   • Recuento de plaquetas ≥100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
   • Aspartato aminotransferasa (AST) (Transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferasa (ALT) (Transaminasa sérica de piruvato glutámico (SGPT)) ≤ 2,5 x ULN institucional
   • Aclaramiento de creatinina calculado ≥51 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault (consulte el Apéndice 4) o basado en una prueba de orina de 24 horas
5. Las mujeres en edad fértil deben tener un período menstrual confirmado y una prueba de embarazo en orina o suero negativa antes de ingresar al ensayo. Esto debe repetirse según corresponda para garantizar que se realice una prueba de embarazo negativa dentro de los 3 días anteriores al comienzo del tratamiento de prueba (o el día del tratamiento planificado para la cohorte C).
6. Confirmación de que se siguen cumpliendo todos los criterios de inclusión del registro de prueba.

Criterios de exclusión para la entrada de prueba:

1. Historial de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o no controlada, que incluye:

   • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al ensayo;
   • Angina no controlada dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al ensayo;
   • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA en el pasado, a menos que se haya realizado un ecocardiograma (ECHO) o una exploración de adquisición multigated (MUGA) dentro de los 3 meses antes del ingreso al ensayo da como resultado una fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 45 %;
   • Antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas (p. taquicardia ventricular, fibrilación ventricular, torsades de pointes);
   • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente;
   • Evidencia consistente de hipotensión como lo indica la presión arterial sistólica < 90 milímetros de mercurio (mm Hg) antes del ingreso al ensayo;
   • Evidencia consistente de bradicardia como lo indica una frecuencia cardíaca de < 50 latidos por minuto en el ECG antes del ingreso al ensayo;
   • Evidencia consistente de hipertensión no controlada según lo indicado por presión arterial sistólica > 170 mm Hg o presión arterial diastólica > 105 mm Hg antes del ingreso al ensayo.

   Los pacientes con antecedentes de cualquiera de las afecciones cardíacas enumeradas anteriormente que el investigador local considere que no son clínicamente significativas deben ser notificados al equipo del ensayo en el ICR-CTSU;

2. Antecedentes de pérdida del conocimiento o ataque isquémico transitorio dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al ensayo;
3. Los pacientes con neuropatía de grado ≥2, según la definición de los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 5.0 (CTCAE v5.0) serán evaluados caso por caso después de consultar con el CI o Investigador Coordinador;
4. Cirugía mayor (excluyendo procedimientos menores, p. colocación de un acceso vascular) dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al ensayo. Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor antes de comenzar el tratamiento de prueba.
5. Uso de cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al comienzo del tratamiento de prueba.
6. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento de prueba es de 5 semanas;
7. El uso concomitante de sustancias fuertes conocidas (p. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderada (p. bosentan, efavirenz, modafinil) inductores de CYP3A. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento de prueba es de 5 semanas;
8. Transfusiones de sangre total en los últimos 4 meses antes de comenzar el tratamiento del ensayo (se aceptan transfusiones de concentrados de glóbulos rojos y plaquetas, sin transfusiones de sangre o eritropoyetina en los últimos 28 días antes del ingreso al ensayo);
9. Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento de prueba, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisolona o un corticosteroide equivalente.
10. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al comienzo del tratamiento de prueba.
11. Confirmación de que no se cumple ninguno de los criterios de exclusión del registro de prueba enumerados en la Sección 5.3.2.