PHOENIX DDR/Anti-PD-L1 -koe: Leikkausta edeltävä mahdollisuus ja leikkauksen jälkeinen adjuvanttibiomarkkeritutkimus DNA-vauriovasteen estämisestä ja/tai anti-PD-L1-immunoterapiasta potilailla, joilla on neoadjuvanttikemoterapiaresistentti jäännös Breast-kolmoissyöpä (PHOENIX)

Kokeilurekisteröinnin osallistumiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF) kokeen rekisteröintiä varten;
2. Ikä ≥ 18 vuotta vanha;
3. Histologisesti vahvistettu invasiivinen kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC). TNBC määritellään ER-negatiiviseksi, PgR-negatiiviseksi (ER- ja PgR-negatiivisiksi Allred-pisteillä 0/8, 1/8 tai 2/8 tai värjäys <1 %:ssa syöpäsoluista) tai PgR ei ole käytettävissä ja HER2-negatiivinen (immunohistokemia 0/ 1+ tai negatiivinen in situ -hybridisaatio) paikallisen laboratorion määrittämänä ja kirjattuina potilaiden muistiinpanoihin;
4. Suunniteltu lopullinen kirurginen hoito vähintään 6 neoadjuvanttikemoterapiajakson (NACT) jälkeen;
5. Radiografisesti mitattavissa oleva kasvainmassa, joka on arvioitavissa uuden erillisen radio-opakkin markkerin lisäyksen ja toistettujen biopsioiden NACT-väliarviointistandardin (MRI tai USS) perusteella; tai kliinisesti uskotaan olevan halkaisijaltaan > 5 cm (T3);
6. Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-1;
7. Pidetään riittävän sopivana rintasyöpäleikkaukseen parantavalla tarkoituksella;
8. katsotaan sopivaksi suorittamaan vähintään 2 viikkoa ennen leikkausta koehoitoa WOP:ssa;
9. Potilaiden tulee olla sopivia pakolliseen hoitoa edeltävään biopsiaan, joka suoritetaan mahdollisuuksien ikkunan päivänä -1 tai 1 (WOP) ja hoidon jälkeiseen biopsiaan, joka suoritetaan WOP:n päivänä 14. Rekisteröityjen potilaiden, joita lähestytään tutkimukseen osallistumista varten, on annettava suostumus WOP-hoitoa edeltävään ja jälkeiseen biopsiaan. Jos biopsian jatkaminen kokeen saapumisen yhteydessä katsotaan epäturvalliseksi, potilas ei ole oikeutettu koerekisteröintiin.
10. Potilailla, joilla on kliinisen vaiheen II sairaus tai kliinisesti epäillään metastasoitunutta sairautta, on suoritettava hoidon standardin mukaiset asteittaiset tutkimukset metastaattisen taudin poissulkemiseksi (kainalon imusolmukkeiden tai sisäisten nisäsolmukkeiden osallistumista ei pidetä todisteena etäpesäkkeestä);
11. Potilailla, joilla on vaiheen III sairaus, on suoritettava hoidon standardin mukaiset asteittaiset tutkimukset milloin tahansa diagnoosin jälkeen, mutta ennen tutkimusrekisteröintiä, jotta voidaan sulkea pois metastaattinen sairaus (kainalon imusolmukkeiden tai sisäisten nisäsolmukkeiden osallistumista ei pidetä todisteena etäpesäkkeestä), vaikka oireeton.
12. Potilaat, joilla on aikaisemmat invasiiviset syövät (mukaan lukien rintasyöpä), ovat kelpoisia, jos hoito on saatettu päätökseen > 5 vuotta ennen koerekisteröintiä, eikä taudin uusiutumisesta ole näyttöä;
13. Sellaisten psykologisten, perheeseen liittyvien, sosiologisten tai maantieteellisten olosuhteiden puuttuminen, jotka mahdollisesti vaikeuttavat tutkimussuunnitelman ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröintiä;
14. Potilaiden tulee olla a) kirurgisesti steriilejä (eli jos naiselle on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto; jos miehelle on tehty molemminpuolinen orkideanpoisto); b) heillä on steriloitu ainoa kumppani; tai c) olla postmenopausaalinen; tai d) on suostuttava harjoittamaan täydellistä/todellista pidättymistä; tai e) käyttää kahta erittäin tehokasta ehkäisyä yhdessä koehoidon aikana ja olla valmis käyttämään sitä kolmen kuukauden ajan koehoidon päättymisen jälkeen. Katso kohta 6.4 Elämäntapaohjeet täydellisen/todellisen raittiuden määritelmästä ja hyväksyttävistä ei-hormonaalisista ja hormonaalisista ehkäisymenetelmistä kokeessa.

Postmenopausaali määritellään vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä:

1. Amenorreaa vähintään 1 vuoden ajan eksogeenisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen
2. Luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisilla alueilla alle 50-vuotiaille naisille, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Huomaa: jos amenorreaa ei ole esiintynyt vuoden ajan, yksi LH- ja/tai FSH-mittaus ei riitä.
3. Säteilyn aiheuttama munanpoisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
4. Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet > 1 vuoden tauko viimeisistä kuukautisista
5. Kirurginen sterilisaatio (kohdun poisto, molemminpuolinen salpingektomia tai molemminpuolinen munanpoisto)

Kokeilurekisteröinnin poissulkemiskriteerit:

1. Lopullinen näyttö metastaattisesta taudista (kainalon imusolmukkeiden tai sisäisten nisäsolmukkeiden osallistumista ei pidetä todisteena etäpesäkkeestä);
2. Potilaat, joilla on kahdenvälinen kasvain;

3. Muut primaariset pahanlaatuiset kasvaimet viimeisten 5 vuoden aikana ennen koerekisteröintiä, paitsi:

   1. Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä;
   2. Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman taudin merkkejä;
4. Potilaat, joilla on myelodysplastinen oireyhtymä (MDS) / akuutti myelooinen leukemia (AML) tai joilla on MDS:ään/AML:ään viittaavia piirteitä;
5. Vaikea samanaikainen sairaus, infektio tai samanaikainen sairaus, joka paikallisen tutkijan arvion mukaan tekisi potilaasta sopimattoman tutkimuksen rekisteröintiin;
6. Lepo-EKG, QTc > 470 ms naisilla ja > 450 ms miehillä kahdessa tai useammassa ajankohdassa 24 tunnin aikana, tekijöitä, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai suvussa pitkän QT-oireyhtymän;
7. Diagnoosi ataksia telangiectasia;
8. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta annettua lääkettä;
9. Potilaat, jotka saavat muodollista antikoagulaatiohoitoa (mukaan lukien varfariini, uudet oraaliset antikoagulantit ja LMWH).
10. Potilaat, joilla on ruoansulatuskanavan häiriö, joka vaikuttaa imeytymiseen (esim. mahalaukun poisto, aktiivinen peptinen haavatauti viimeisen 3 kuukauden aikana);
11. Aiempi kohtaus tai mikä tahansa tila, joka voi altistaa kohtaukselle.
12. Muu ei-pahanlaatuinen systeeminen sairaus, joka estäisi koehoidon tai estäisi tarvittavan seurannan;
13. raskaana oleva tai imettävä;
14. Aiempi altistuminen ATR-estäjille (mukaan lukien AZD6738), PARP-estäjille (mukaan lukien olaparibi), anti-PD-1- tai anti-PDL1-immunoterapialle (mukaan lukien durvalumabi);
15. Mikä tahansa muu sairaus, psykiatrinen tila, aineenvaihduntahäiriö tai fyysisen tutkimuksen tai kliinisen laboratoriotestin tulokset, jotka tutkijan mielestä aiheuttaisivat perusteltua epäilyä sairaudesta tai tilasta, jotka ovat vasta-aiheisia koehoidon käyttämiselle, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvä riski, joka voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai tehdä tästä tutkimuksesta sopimattoman potilaalle;
16. Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä koehoidolle tai valmisteiden apuaineille;
17. Aiempi allogeeninen luuytimensiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto (dUCBT);

18. Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus (esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti), divertikuliitti (lukuun ottamatta divertikuloosia), systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä (granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

    1. potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö;
    2. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) vakaa hormonikorvaushoidossa;
    3. Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa;
    4. Potilaat, joilla ei ole aktiivista sairautta viimeisten 5 vuoden aikana ennen tutkimusrekisteröintiä, voidaan ottaa mukaan, mutta vain CI:n tai koordinoivan tutkijan kuulemisen jälkeen;
    5. Potilaat, joilla on pelkällä ruokavaliolla hallittu keliakia;
19. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (TB) (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (HBV; tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C ( HCV) tai ihmisen immuunikatovirus (HIV; positiiviset HIV 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty B-hepatiitti-ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV-RNA:n suhteen.
20. Potilaat, joilla on ollut ei-tarttuva pneumoniitti.

Kokeiluun osallistumisen kriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF) koetuloa varten;
2. Jäännössairaus vahvistetaan vähintään yhdeksi elinkelpoiseksi sairauskohtaukseksi ≥ 2 cm tutkimuskohtaisessa dynaamisessa kontrastitehostetussa MRI-skannauksessa, joka tehtiin 1 viikko NACT-tutkimuksen viimeisen syklin 1. päivän jälkeen.
3. Toipuminen kaikista aikaisemman NACT:n akuuteista haittatapahtumista lähtötilanteeseen tai NCI CTCAE:n aste ≤1, paitsi hiustenlähtö. Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta ja joiden ei kohtuudella odoteta pahenevan koehoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta kuultuaan CI:n tai koordinoivan tutkijan kanssa.

4. Potilailla on oltava riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta, kuten seuraavat:

   • Hemoglobiini (Hb) ≥ 10 g/dl (≥ 100 g/l) ilman verensiirtoa tai erytropoietiinia viimeisen 28 päivän aikana
   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l)
   • Verihiutaleiden määrä ≥100 000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
   • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiinioksaloetikkatransaminaasi (SGOT)) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruvaattitransaminaasi (SGPT)) ≤ 2,5 x laitoksen ULN
   • Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥51 ml/min käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä (katso liite 4) tai 24 tunnin virtsatestin perusteella
5. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava varmistetut kuukautiset ja negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti ennen tutkimukseen tuloa. Tämä tulee toistaa soveltuvin osin varmistaakseen, että negatiivinen raskaustesti tehdään 3 päivän kuluessa ennen koehoidon aloittamista (tai C-kohortin suunnitellun hoidon päivänä).
6. Vahvistus siitä, että kaikki kokeilurekisteröintikriteerit täyttyvät.

Kokeilujakson poissulkemiskriteerit:

1. Aiemmin kliinisesti merkittävä tai hallitsematon sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien:

   • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen koetta;
   • Hallitsematon angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen koetta;
   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai IV tai potilaat, joilla on aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa NYHA luokan III tai IV, ellei sydämen kaikukuvausta (ECHO) tai moniporttikuvausta (MUGA) ole tehty 3:n sisällä kuukautta ennen koetuloa johtaa vasemman kammion ejektiofraktioon, joka on 45 %;
   • Aiemmin kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä (esim. kammiotakykardia, kammiovärinä, torsades de pointes);
   • Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta;
   • Johdonmukaisia ​​todisteita hypotensiosta, kuten systolinen verenpaine < 90 millimetriä elohopeaa (mm Hg) ennen kokeen tuloa;
   • Johdonmukaisia ​​todisteita bradykardiasta, jonka syke on < 50 lyöntiä minuutissa EKG:ssä ennen kokeen tuloa;
   • Johdonmukaisia ​​todisteita hallitsemattomasta verenpaineesta, kuten systolinen verenpaine > 170 mm Hg tai diastolinen verenpaine > 105 mm Hg ennen tutkimukseen tuloa.

   Potilaille, joilla on ollut jokin yllä luetelluista sydänsairauksista, joita paikallinen tutkija ei pidä kliinisesti merkittävinä, on ilmoitettava ICR-CTSU:n tutkimusryhmälle;

2. Aiempi tajunnanmenetys tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 12 kuukauden aikana ennen kokeen tuloa;
3. Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, sellaisena kuin se on määritelty National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien versiossa 5.0 (CTCAE v5.0), arvioidaan tapauskohtaisesti neuvoteltuaan CI:n kanssa tai Koordinoiva tutkija;
4. Suuret leikkaukset (pois lukien pienet toimenpiteet, esim. verisuonen pääsyn asettaminen) 2 viikon sisällä ennen koetuloa. Potilaiden on oltava toipuneet kaikista suuren leikkauksen vaikutuksista ennen koehoidon aloittamista.
5. Minkä tahansa tutkimusaineen käyttö 30 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista.
6. Tunnettujen vahvojen CYP3A-estäjien samanaikainen käyttö (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, proteaasi-inhibiittorit, jotka on tehostettu ritonaviiriga tai kobisistaatilla, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaiset CYP3A-estäjät (esim. siprofloksasiini, erytromysiini, diltiatseemi, flukonatsoli, verapamiili). Vaadittu huuhtoutumisaika ennen koehoidon aloittamista on 5 viikkoa;
7. Tunnettujen vahvojen (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaiset (esim. bosentaani, efavirentsi, modafiniili) CYP3A-induktorit. Vaadittu huuhtoutumisaika ennen koehoidon aloittamista on 5 viikkoa;
8. Kokoverensiirrot viimeisten 4 kuukauden aikana ennen koehoidon aloittamista (pakkatut punasolujen ja verihiutaleiden siirrot ovat hyväksyttäviä, ilman verensiirtoa tai erytropoietiinia viimeisten 28 päivän aikana ennen tutkimukseen tuloa);
9. Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän aikana ennen koehoidon aloittamista, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisolonia tai vastaavaa kortikosteroidia.
10. Elävän heikennetyn rokotteen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen koehoidon aloittamista.
11. Vahvistus siitä, että mikään kohdassa 5.3.2 luetelluista kokeilurekisteröinnin poissulkemiskriteereistä ei täyty.