PHOENIX DDR/Anti-PD-L1-forsøk: Et pre-kirurgisk vindu av muligheter og postkirurgisk adjuvant biomarkørstudie av DNA-skaderesponshemming og/eller anti-PD-L1-immunterapi hos pasienter med neoadjuvant kjemoterapi-resistent gjenværende trippel negativ brystkreft (PHOENIX)

Inkluderingskriterier for prøveregistrering:

1. Signert skjema for informert samtykke (ICF) for prøveregistrering;
2. Alder ≥18 år gammel;
3. Histologisk bekreftet invasiv trippel negativ brystkreft (TNBC). TNBC definert som ER-negativ, PgR-negativ (ER- og PgR-negativ som definert av Allred-score 0/8, 1/8 eller 2/8 eller flekker i <1 % av kreftcellene) eller PgR utilgjengelig, og HER2-negativ (immunhistokjemi 0/ 1+ eller negativ in situ hybridisering) som bestemt av lokalt laboratorium og registrert i pasientens notater;
4. Planlagt definitiv kirurgisk behandling etter minst 6 sykluser med neoadjuvant kjemoterapi (NACT);
5. Radiografisk målbar tumormasse kan vurderes for ny distinkt radioopak markørinnsetting og gjentatte biopsier på NACT mid-assessment standard of care imaging modality (MRI eller USS); eller klinisk antatt å være >5 cm i diameter (T3);
6. Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1;
7. Anses som passe nok til å ha brystkreftoperasjon med kurativ hensikt;
8. Anses som egnet til å fullføre minst 2 uker med preoperativ utprøvingsbehandling i WOP;
9. Pasienter må være egnet for en obligatorisk pre-behandling baseline biopsi utført dag -1 eller 1 av mulighetsvinduet (WOP) og en post-treatment biopsi utført på dag 14 av WOP. Registrerte pasienter som blir kontaktet for å delta i forsøket, vil bli pålagt å samtykke til biopsi før og etter WOP-behandling. Hvis det anses som utrygt å fortsette med biopsi ved innreise i prøveperioden, vil pasienten ikke være kvalifisert for prøveregistrering.
10. Pasienter med klinisk stadium II sykdom eller klinisk mistanke om metastatisk sykdom må ha stadiestudier i henhold til standard behandling for å utelukke metastatisk sykdom (aksillære lymfeknuter eller indre brystknuteinvolvering vil ikke bli sett på som bevis på metastatisk sykdom);
11. Pasienter med stadium III sykdom må ha stadiestudier i henhold til standard behandling når som helst etter diagnose, men før prøveregistrering, for å utelukke metastatisk sykdom (aksillære lymfeknuter eller indre brystknuteinvolvering vil ikke bli sett på som bevis på metastatisk sykdom), selv om asymptomatisk.
12. Pasienter med tidligere invasiv kreft (inkludert brystkreft) er kvalifisert hvis behandlingen ble fullført >5 år før prøveregistrering, og det ikke er bevis for tilbakevendende sykdom;
13. Fravær av noen psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av prøveprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før prøveregistrering;
14. Pasienter må være a) kirurgisk sterile (dvs. hvis kvinner har gjennomgått en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi; hvis menn har gjennomgått en bilateral orkidektomi); b) har en sterilisert eneste partner; eller c) være postmenopausal; eller d) må godta å praktisere total/ekte avholdenhet; eller e) bruke to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon i løpet av prøvebehandlingsperioden og være villig til å gjøre det i en periode på 3 måneder etter avsluttet prøvebehandling. Vennligst se avsnitt 6.4 Livsstilsveiledning for definisjon av total/ekte avholdenhet og akseptable ikke-hormonelle og hormonelle prevensjonsmetoder for forsøket.

Postmenopausal er definert av minst ett av følgende kriterier:

1. Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
2. Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausalt område for institusjonen for kvinner < 50 år som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Vennligst merk: ved fravær av amenoré i 1 år er en enkelt LH- og/eller FSH-måling utilstrekkelig.
3. Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
4. Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
5. Kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi)

Ekskluderingskriterier for prøveregistrering:

1. Definitivt bevis på metastatisk sykdom (aksillære lymfeknuter eller indre brystknutepåvirkning vil ikke bli sett på som bevis på metastatisk sykdom);
2. Pasienter med bilateral svulst;

3. Historie om en annen primær malignitet i løpet av de siste 5 årene før prøveregistrering, bortsett fra:

   1. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom;
   2. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom;
4. Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller med trekk som tyder på MDS/AML;
5. Alvorlig samtidig sykdom, infeksjon eller komorbiditet som, etter den lokale etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten upassende for prøveregistrering;
6. Hvile-EKG med QTc>470 msek for kvinner og > 450 msek for menn på 2 eller flere tidspunkter innen en 24-timers periode, faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller familiehistorie med langt QT-syndrom;
7. En diagnose av ataksi telangiectasia;
8. Pasienter som ikke kan svelge oralt administrert medisin;
9. Pasienter som får formell antikoagulasjonsbehandling (inkludert warfarin, nye orale antikoagulantia og LMWH).
10. Pasienter med gastrointestinale lidelser som påvirker absorpsjonen (f. gastrektomi, aktiv magesårsykdom i løpet av de siste 3 månedene);
11. Anamnese med anfall eller enhver tilstand som kan disponere for anfall.
12. Annen ikke-malign systemisk sykdom som ville utelukke prøvebehandling eller ville forhindre nødvendig oppfølging;
13. Gravid eller ammende;
14. Tidligere eksponering for ATR-hemmer (inkludert AZD6738), PARP-hemmer (inkludert olaparib), anti-PD-1 eller anti-PDL1 immunterapi (inkludert durvalumab);
15. Enhver annen(e) sykdom(er), psykiatrisk tilstand, metabolsk dysfunksjon eller funn fra en fysisk undersøkelse eller kliniske laboratorietestresultater som etter etterforskernes oppfatning vil forårsake rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand, som kontraindiserer bruken av prøvebehandling, som kan øke risikoen forbundet med prøvedeltakelse, som kan påvirke tolkningen av resultatene, eller som vil gjøre denne prøven upassende for pasienten;
16. Pasienter med kjent overfølsomhet overfor prøvebehandlingene eller hjelpestoffer av produktene;
17. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon (dUCBT);

18. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. kolitt eller Crohns sykdom), divertikulitt (med unntak av divertikulose), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt, ​​Graves' sykdom revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

    1. Pasienter med vitiligo eller alopecia;
    2. Pasienter med hypotyreose (f. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstatning;
    3. Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi;
    4. Pasienter uten aktiv sykdom de siste 5 årene før prøveregistrering kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med CI eller koordinerende etterforsker;
    5. Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene;
19. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (TB) (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (HBV; kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C ( HCV), eller humant immunsviktvirus (HIV; positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
20. Pasienter med en historie med ikke-infeksiøs pneumonitt.

Inkluderingskriterier for prøveinngang:

1. Signert skjema for informert samtykke (ICF) for prøveinngang;
2. Restsykdom er bekreftet som minst ett levedyktig sykdomsfokus ≥ 2 cm på prøvespesifikk dynamisk kontrastforsterket MR-skanning utført 1 uke etter dag 1 i den siste syklusen av NACT.
3. Gjenoppretting fra alle akutte bivirkninger av tidligere NACT til baseline eller NCI CTCAE Grade ≤1, bortsett fra alopecia. Pasienter med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet kan forventes å bli forverret av prøvebehandling, kan bare inkluderes etter konsultasjon med CI eller koordinerende etterforsker

4. Pasienter må ha tilstrekkelig hematologisk, nyre- og leverfunksjon som definert av:

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) uten blodoverføring eller erytropoietin de siste 28 dagene
   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L)
   • Blodplateantall ≥100 000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutaminpyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institusjonell ULN
   • Beregnet kreatininclearance ≥51 mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault-ligningen (se vedlegg 4) eller basert på en 24-timers urintest
5. Kvinner i fertil alder må ha en bekreftet menstruasjon og en negativ urin- eller serumgraviditetstest før prøvestart. Dette bør gjentas etter behov for å sikre at en negativ graviditetstest utføres innen 3 dager før oppstart av prøvebehandling (eller på dagen for planlagt behandling for kohort C).
6. Bekreftelse på at alle inkluderingskriterier for prøveregistrering fortsatt er oppfylt.

Ekskluderingskriterier for prøveinngang:

1. Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert:

   • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før prøvestart;
   • Ukontrollert angina innen 3 måneder før prøvestart;
   • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, eller pasienter med tidligere kongestiv hjertesvikt NYHA klasse III eller IV, med mindre et ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning utført innen 3 måneder før prøveinngang resulterer i en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon som er 45 %;
   • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f.eks. ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes);
   • Historie med Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass;
   • Konsekvente tegn på hypotensjon som indikert av systolisk blodtrykk < 90 millimeter kvikksølv (mm Hg) før prøvestart;
   • Konsekvente tegn på bradykardi som indikert ved en hjertefrekvens på < 50 slag per minutt på EKG før prøvestart;
   • Konsekvente bevis på ukontrollert hypertensjon som indikert av systolisk blodtrykk > 170 mm Hg eller diastolisk blodtrykk > 105 mm Hg før prøvestart.

   Pasienter med en historie med noen av de ovenfor angitte hjertetilstandene som ikke er klinisk signifikante av den lokale etterforskeren, må varsles til prøveteamet ved ICR-CTSU;

2. Anamnese med tap av bevissthet eller forbigående iskemisk anfall innen 12 måneder før prøvestart;
3. Pasienter med grad ≥2 nevropati, som definert av National Cancer Institute (NCI)s Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 5.0 (CTCAE v5.0) vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med CI eller Koordinerende etterforsker;
4. Større kirurgi (unntatt mindre prosedyrer, f.eks. plassering av vaskulær tilgang) innen 2 uker før prøveinngang. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av større operasjoner før prøvebehandlingen starter.
5. Bruk av ethvert undersøkelsesmiddel innen 30 dager før oppstart av prøvebehandling.
6. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av prøvebehandling er 5 uker;
7. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderat (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil) CYP3A-induktorer. Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart av prøvebehandling er 5 uker;
8. Fullblodtransfusjoner de siste 4 månedene før påbegynt prøvebehandling (pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjoner er akseptable, uten blodoverføring eller erytropoietin de siste 28 dagene før prøvestart);
9. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 14 dager før oppstart av prøvebehandling, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednisolon, eller et tilsvarende kortikosteroid.
10. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før oppstart av prøvebehandling.
11. Bekreftelse på at ingen av utelukkelseskriteriene for prøveregistrering oppført i avsnitt 5.3.2 er oppfylt.