Badanie PHOENIX DDR/Anti-PD-L1: przedoperacyjne okno możliwości i pooperacyjne badanie biomarkerów adiuwantowych nad hamowaniem odpowiedzi na uszkodzenia DNA i/lub immunoterapią anty-PD-L1 u pacjentów z opornym na chemioterapię neoadiuwantową resztkowym potrójnie ujemnym rakiem piersi (PHOENIX)

Kryteria włączenia do rejestracji próbnej:

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) do rejestracji badania;
2. Wiek ≥18 lat;
3. Histologicznie potwierdzony inwazyjny potrójnie ujemny rak piersi (TNBC). TNBC zdefiniowane jako ER-ujemne, PgR-ujemne (ER i PgR-ujemne według oceny Allreda 0/8, 1/8 lub 2/8 lub barwienie w <1% komórek nowotworowych) lub brak PgR i HER2-ujemne (immunohistochemia 0/ 1+ lub negatywna hybrydyzacja in situ) zgodnie z ustaleniami lokalnego laboratorium i odnotowanymi w dokumentacji pacjenta;
4. Planowane definitywne leczenie chirurgiczne po co najmniej 6 cyklach chemioterapii neoadiuwantowej (NACT);
5. Radiograficznie mierzalna masa guza możliwa do oceny pod kątem nowego, odrębnego wstawienia znacznika nieprzepuszczalnego dla promieni rentgenowskich i powtarzanych biopsji na podstawie standardu oceny środkowej NACT w zakresie obrazowania opieki (MRI lub USS); lub klinicznie uważana za > 5 cm średnicy (T3);
6. Stan sprawności Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) 0-1;
7. Uznany za wystarczająco zdolnego do operacji raka piersi z zamiarem wyleczenia;
8. Uznany za zdolnego do odbycia co najmniej 2-tygodniowego przedoperacyjnego leczenia próbnego w WOP;
9. Pacjenci muszą nadawać się do obowiązkowej biopsji wyjściowej przed leczeniem, wykonywanej w 1. lub 1. dniu okna możliwości (WOP) oraz biopsji po leczeniu, wykonywanej w 14. dniu WOP. Zarejestrowani pacjenci zgłaszani do udziału w badaniu będą musieli wyrazić zgodę na wykonanie biopsji przed i po zabiegu WOP. Jeśli wykonanie biopsji po wejściu do badania zostanie uznane za niebezpieczne, pacjent nie będzie kwalifikował się do rejestracji w badaniu.
10. Pacjenci z chorobą w stadium II lub klinicznym podejrzeniem choroby przerzutowej muszą mieć wykonane badania stopnia zaawansowania zgodnie ze standardami opieki, aby wykluczyć chorobę przerzutową (węzły chłonne pachowe lub zajęcie wewnętrznego węzła piersiowego nie będą uważane za dowód choroby przerzutowej);
11. Pacjenci z chorobą w stadium III muszą przejść badania stopnia zaawansowania zgodnie ze standardami opieki w dowolnym momencie po postawieniu diagnozy, ale przed rejestracją do badania, aby wykluczyć chorobę przerzutową (węzły chłonne pachowe lub zajęcie wewnętrznego węzła piersiowego nie będą uważane za dowód choroby przerzutowej), nawet jeśli bezobjawowy.
12. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami inwazyjnymi (w tym rakiem piersi) kwalifikują się, jeśli leczenie zostało zakończone > 5 lat przed rejestracją badania i nie ma dowodów na nawrót choroby;
13. Brak jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji; warunki te należy omówić z pacjentem przed Rejestracją Badania;
14. Pacjenci muszą być a) chirurgicznie sterylni (tj. jeśli kobieta została poddana histerektomii, obustronnej salpingektomii lub obustronnemu wycięciu jajników; jeśli mężczyzna został poddany obustronnej orchidektomii); b) mieć wysterylizowanego jedynego partnera; lub c) być po menopauzie; lub d) muszą wyrazić zgodę na praktykowanie całkowitej/prawdziwej abstynencji; lub e) stosować jednocześnie dwie wysoce skuteczne formy antykoncepcji w okresie leczenia próbnego i wyrazić chęć ich stosowania przez okres 3 miesięcy po zakończeniu leczenia próbnego. Proszę odnieść się do Sekcji 6.4 Wytyczne dotyczące stylu życia, aby zapoznać się z definicją całkowitej/prawdziwej abstynencji oraz dopuszczalnymi niehormonalnymi i hormonalnymi metodami kontroli urodzeń w badaniu.

Okres pomenopauzalny definiuje się na podstawie co najmniej jednego z następujących kryteriów:

1. Brak miesiączki przez 1 rok lub dłużej po odstawieniu egzogennej terapii hormonalnej
2. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w okresie pomenopauzalnym dla placówki dla kobiet <50 r.ż. niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Uwaga: przy braku miesiączki przez 1 rok pojedynczy pomiar LH i/lub FSH jest niewystarczający.
3. Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
4. Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
5. Sterylizacja chirurgiczna (histerektomia, obustronne wycięcie jajowodu lub obustronne wycięcie jajników)

Kryteria wykluczenia z rejestracji w wersji próbnej:

1. Ostateczny dowód choroby przerzutowej (zajęcie węzłów chłonnych pachowych lub węzłów piersiowych wewnętrznych nie będzie uważane za dowód choroby przerzutowej);
2. Pacjenci z guzem obustronnym;

3. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat przed rejestracją do badania, z wyjątkiem:

   1. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby;
   2. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby;
4. Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym (MDS)/ostrą białaczką szpikową (AML) lub z cechami sugerującymi MDS/AML;
5. Ciężka współistniejąca choroba, infekcja lub współistniejąca choroba, która w ocenie lokalnego badacza sprawiłaby, że pacjent nie kwalifikowałby się do rejestracji w badaniu;
6. spoczynkowe EKG z odstępem QTc >470 ms u kobiet i > 450 ms u mężczyzn w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin, czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub występowanie zespołu wydłużonego QT w rodzinie;
7. Rozpoznanie ataksji teleangiektazji;
8. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie;
9. Pacjenci otrzymujący formalne leczenie przeciwzakrzepowe (w tym warfarynę, nowe doustne leki przeciwzakrzepowe i HDCz).
10. Pacjenci z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi wpływającymi na wchłanianie (np. resekcja żołądka, czynna choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy);
11. Historia napadu lub jakikolwiek stan, który może predysponować do napadu.
12. Inna niezłośliwa choroba ogólnoustrojowa, która wykluczałaby leczenie próbne lub uniemożliwiałaby wymaganą obserwację;
13. w ciąży lub karmi piersią;
14. Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor ATR (w tym AZD6738), inhibitor PARP (w tym olaparib), immunoterapię anty-PD-1 lub anty-PDL1 (w tym durwalumab);
15. Wszelkie inne choroby, stan psychiczny, dysfunkcja metaboliczna lub wyniki badania fizykalnego lub klinicznego testu laboratoryjnego, które w opinii badacza mogłyby wzbudzić uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu przeciwwskazającego do zastosowania leczenia próbnego, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu, które może wpłynąć na interpretację wyników lub sprawić, że badanie to będzie nieodpowiednie dla pacjenta;
16. Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na badane leki lub na jakiekolwiek substancje pomocnicze produktów;
17. przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej (dUCBT);

18. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit (np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków (z wyjątkiem uchyłkowatości), toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.). Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem;
    2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii hormonalnej;
    3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego;
    4. Pacjenci bez aktywnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat przed rejestracją do badania mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z CI lub badaczem koordynującym;
    5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną wyłącznie dietą;
19. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV; znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C ( HCV) lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV; pozytywne przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
20. Pacjenci z niezakaźnym zapaleniem płuc w wywiadzie.

Kryteria włączenia do udziału w próbie:

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) do udziału w badaniu;
2. Choroba resztkowa jest potwierdzona jako co najmniej jedno żywe ognisko chorobowe ≥ 2 cm w dynamicznym rezonansie magnetycznym z kontrastem, przeprowadzonym 1 tydzień po 1. dniu ostatniego cyklu NACT.
3. Powrót do stanu wyjściowego po wszystkich ostrych zdarzeniach niepożądanych NACT do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤1 wg NCI CTCAE, z wyjątkiem łysienia. Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia leczenia próbnego, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z CI lub badaczem koordynującym

4. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność hematologiczną, nerek i wątroby, określoną przez:

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dl (≥ 100 g/l) bez transfuzji krwi lub erytropoetyny w ciągu ostatnich 28 dni
   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l)
   • Liczba płytek krwi ≥100 000/mm3 (≥100 x 109/l)
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy) ≤ 2,5 x ULN w placówce
   • Klirens kreatyniny ≥51 ml/min obliczony za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta (patrz Załącznik 4) lub na podstawie 24-godzinnego badania moczu
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć potwierdzoną miesiączkę i ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy przed przystąpieniem do badania. W razie potrzeby należy to powtórzyć, aby upewnić się, że wynik testu ciążowego jest ujemny w ciągu 3 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego (lub w dniu planowanego leczenia w kohorcie C).
6. Potwierdzenie, że wszystkie kryteria włączenia do rejestracji próbnej pozostają spełnione.

Kryteria wykluczenia z udziału w próbie:

1. Historia klinicznie istotnej lub niekontrolowanej choroby sercowo-naczyniowej, w tym:

   • zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed wejściem do badania;
   • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed przystąpieniem do badania;
   • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub pacjenci z zastoinową niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA w wywiadzie w przeszłości, chyba że w ciągu 3 miesięcy przed Trial Entry daje frakcję wyrzutową lewej komory wynoszącą 45%;
   • Historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (np. częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes);
   • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II bez wszczepionego na stałe rozrusznika serca;
   • Spójne dowody niedociśnienia, na co wskazywało skurczowe ciśnienie krwi < 90 milimetrów słupa rtęci (mm Hg) przed wejściem do badania;
   • Spójne dowody na bradykardię, na co wskazuje częstość akcji serca < 50 uderzeń na minutę w zapisie EKG przed przystąpieniem do badania;
   • Spójne dowody na niekontrolowane nadciśnienie, na co wskazuje skurczowe ciśnienie krwi > 170 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mm Hg przed wejściem do badania.

   Pacjenci z historią którejkolwiek z wyżej wymienionych chorób serca, uznanych przez lokalnego badacza za nieistotnych klinicznie, muszą zostać powiadomieni o zespole badawczym w ICR-CTSU;

2. Historia utraty przytomności lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 12 miesięcy przed przystąpieniem do badania;
3. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2, zgodnie z definicją podaną przez National Cancer Institute (NCI) w Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0), będą oceniani indywidualnie po konsultacji z CI lub badacz koordynujący;
4. Duże operacje (z wyłączeniem drobnych zabiegów, np. umieszczenie dostępu naczyniowego) w ciągu 2 tygodni przed przystąpieniem do badania. Przed rozpoczęciem leczenia próbnego pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji.
5. Stosowanie jakiegokolwiek badanego środka w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
6. Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowane inhibitory CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia próbnego wynosi 5 tygodni;
7. Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowane (np. bozentan, efawirenz, modafinil) induktory CYP3A. Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia próbnego wynosi 5 tygodni;
8. transfuzje krwi pełnej w ciągu ostatnich 4 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia próbnego (dopuszczalne są transfuzje koncentratu krwinek czerwonych i płytek krwi, bez transfuzji krwi lub erytropoetyny w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem do badania);
9. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizolonu lub równoważnego kortykosteroidu.
10. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia próbnego.
11. Potwierdzenie, że żadne z kryteriów wykluczenia z Rejestracji Próbnej wymienionych w sekcji 5.3.2 nie jest spełnione.