PHOENIX DDR/Anti-PD-L1 시험: 선행 화학 요법 내성 잔류 삼중 음성 유방암 환자의 DNA 손상 반응 억제 및/또는 항 PD-L1 면역 요법에 대한 수술 전 기회 창 및 수술 후 보조 바이오마커 연구 (PHOENIX)

시험 등록을 위한 포함 기준:

1. 시험 등록을 위한 서명된 정보 제공 동의서(ICF);
2. 18세 이상
3. 조직학적으로 확인된 침윤성 삼중 음성 유방암(TNBC). TNBC는 ER 음성, PgR 음성(Allred 점수 0/8, 1/8 또는 2/8로 정의된 ER 및 PgR 음성 또는 <1% 암세포의 얼룩) 또는 PgR 이용 불가, HER2 음성(면역조직화학 0/ 1+ 또는 음의 원위치 혼성화) 현지 실험실에서 결정하고 환자 기록에 기록됨;
4. 최소 6주기의 선행 화학 요법(NACT) 후 계획된 최종 수술 치료;
5. 새로운 별개의 방사선 불투과성 마커 삽입 및 치료 영상 양식의 NACT 중간 평가 표준(MRI 또는 ​​USS)에서 반복된 생검에 대해 평가할 수 있는 방사선학적으로 측정 가능한 종양 질량; 또는 임상적으로 직경이 >5cm인 것으로 생각됨(T3);
6. 동부 종양학 협력 그룹(ECOG) 수행 상태 0-1;
7. 치료 목적으로 유방암 수술을 받을 수 있을 만큼 적합하다고 간주됩니다.
8. WOP에서 최소 2주간의 수술 전 시험 치료를 완료하는 데 적합하다고 간주됩니다.
9. 환자는 기회 창(WOP)의 -1일 또는 1일에 수행되는 필수 치료 전 기준 생검 및 WOP의 14일에 수행되는 치료 후 생검에 적합해야 합니다. 시험 등록을 위해 접근하는 등록된 환자는 WOP 치료 전후 생검에 동의해야 합니다. 시험 등록 시 생검을 진행하는 것이 안전하지 않다고 판단되는 경우 환자는 시험 등록 자격이 없습니다.
10. 임상 2기 질환 또는 임상적으로 전이성 질환이 의심되는 환자는 전이성 질환을 배제하기 위해 표준 치료에 따라 병기 연구를 받아야 합니다(겨드랑이 림프절 또는 내유 림프절 침범은 전이성 질환의 증거로 간주되지 않음).
11. 3기 질환 환자는 전이성 질환을 배제하기 위해 진단 후 시험 등록 전 어느 시점에서든 치료 표준에 따른 병기 연구를 받아야 합니다(겨드랑이 림프절 또는 내유 림프절 침범은 전이성 질환의 증거로 간주되지 않음). 무증상.
12. 이전에 침윤성 암(유방암 포함)을 앓았던 환자는 시험 등록 전 5년 이상 치료를 완료하고 재발성 질병의 증거가 없는 경우 자격이 있습니다.
13. 시험 프로토콜 및 후속 일정 준수를 방해할 수 있는 심리적, 가족적, 사회학적 또는 지리적 조건의 부재 이러한 조건은 시험 등록 전에 환자와 논의해야 합니다.
14. 환자는 a) 외과적으로 불임 상태여야 합니다(즉, 여성이 자궁 적출술, 양측 난관 절제술 또는 양측 난소 절제술을 받은 경우, 남성이 양측 고환 절제술을 받은 경우); b) 멸균된 단독 파트너가 있어야 합니다. 또는 c) 폐경 후이거나; 또는 d) 완전한/진정한 금욕을 실천하는 데 동의해야 합니다. 또는 e) 시험 치료 기간 동안 두 가지 매우 효과적인 형태의 피임법을 조합하여 사용하고 시험 치료 종료 후 3개월 동안 기꺼이 사용합니다. 전체/진정한 금욕의 정의와 시험에 허용되는 비호르몬 및 호르몬 피임 방법에 대해서는 섹션 6.4 라이프스타일 지침을 참조하십시오.

폐경 후는 다음 기준 중 적어도 하나에 의해 정의됩니다.

1. 외인성 호르몬 치료 중단 후 1년 이상 무월경
2. 호르몬 피임법이나 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 50세 미만 여성 기관의 폐경 후 범위에서 황체 형성 호르몬(LH) 및 난포 자극 호르몬(FSH) 수치. 참고: 1년 동안 무월경이 없으면 단일 LH 및/또는 FSH 측정으로는 불충분합니다.
3. 마지막 월경이 >1년 전인 방사선 유도 난소 절제술
4. 마지막 월경 이후 간격이 1년 이상인 화학 요법으로 인한 폐경
5. 외과적 불임술(자궁절제술, 양측 난관절제술 또는 양측 난소절제술)

시험 등록 제외 기준:

1. 전이성 질환의 확실한 증거(겨드랑이 림프절 또는 내유 림프절 침범은 전이성 질환의 증거로 간주되지 않음)
2. 양측성 종양 환자;

3. 다음을 제외하고 시험 등록 전 지난 5년 이내에 다른 원발성 악성 종양의 병력:

   1. 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 비흑색종 피부암 또는 악성 흑자;
   2. 질병의 증거 없이 적절하게 치료된 제자리 암종;
4. 골수이형성 증후군(MDS)/급성 골수성 백혈병(AML) 또는 MDS/AML을 시사하는 특징이 있는 환자
5. 현지 조사관의 판단에 따라 환자가 시험 등록에 부적절하다고 판단되는 심각한 동시 질병, 감염 또는 동반이환;
6. 24시간 이내에 2개 이상의 시점에서 여성의 경우 QTc > 470msec, 남성의 경우 > 450msec인 휴식 ECG, QTc 연장의 위험 또는 긴 QT 증후군의 가족력을 ​​증가시키는 요인;
7. 모세혈관확장성 운동실조의 진단;
8. 경구 투여된 약물을 삼킬 수 없는 환자;
9. 공식적인 항응고 치료(와파린, 새로운 경구용 항응고제 및 LMWH 포함)를 받는 환자.
10. 흡수에 영향을 미치는 위장 장애가 있는 환자(예: 위절제술, 지난 3개월 이내 활동성 소화성 궤양 질환);
11. 발작 또는 발작에 걸리기 쉬운 상태의 병력.
12. 시험 치료를 방해하거나 필요한 후속 조치를 방해하는 기타 비악성 전신 질환;
13. 임신 또는 모유 수유
14. ATR 억제제(AZD6738 포함), PARP 억제제(올라파립 포함), 항-PD-1 또는 항-PDL1 면역요법(더발루맙 포함)에 대한 이전 노출
15. 시험 치료의 사용을 금하고 증가시킬 수 있는 질병 또는 상태에 대해 조사관의 의견에 합당한 의심을 유발할 수 있는 기타 모든 질병, 정신 질환, 대사 기능 장애 또는 신체 검사 또는 임상 실험실 검사 결과 소견 결과의 해석에 영향을 미칠 수 있거나 이 시험을 환자에게 부적절하게 만들 수 있는 시험 참여와 관련된 위험
16. 시험 치료제 또는 제품의 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자
17. 이전의 동종 골수 이식 또는 이중 제대혈 이식(dUCBT);

18. 활동성 또는 이전에 기록된 자가면역 또는 염증성 장애(염증성 장 질환(예: 대장염 또는 크론병), 게실염(게실증 제외), 전신성 홍반성 루푸스, 사르코이드증 증후군 또는 베게너 증후군(다발혈관염을 동반한 육아종증, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 뇌하수체염, 포도막염 등). 다음은 이 기준에 대한 예외입니다.

    1. 백반증 또는 탈모증 환자;
    2. 갑상선기능저하증 환자(예. 하시모토 증후군 후) 호르몬 대체에 안정함;
    3. 전신 요법이 필요하지 않은 만성 피부 상태;
    4. 시험 등록 전 마지막 5년 동안 활동성 질병이 없는 환자가 포함될 수 있지만 CI 또는 조정 조사자와의 상담 후에만;
    5. 식이요법만으로 조절되는 셀리악병 환자;
19. 결핵(TB)(임상 병력, 신체 검사 및 방사선 소견, 현지 관행에 따른 결핵 검사를 포함하는 임상 평가), B형 간염(HBV; 알려진 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 결과), C형 간염( HCV) 또는 인체 면역결핍 바이러스(HIV; 양성 HIV 1/2 항체). 과거 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 코어 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. HCV 항체에 대해 양성인 환자는 중합효소 연쇄 반응이 HCV RNA에 대해 음성인 경우에만 적격입니다.
20. 비감염성 폐렴의 병력이 있는 환자.

시험 참가를 위한 포함 기준:

1. 시험 참가를 위한 서명된 정보 제공 동의서(ICF);
2. 잔여 질병은 NACT의 마지막 주기의 1일 후 1주일에 수행된 시험 특정 동적 조영 증강 MRI 스캔에서 적어도 하나의 생존 가능한 질병 초점 ≥ 2cm로 확인됩니다.
3. 탈모증을 제외하고 이전 NACT의 모든 급성 유해 사례에서 기준선 또는 NCI CTCAE 등급 ≤1로의 회복. 시험 치료에 의해 악화될 것으로 합리적으로 예상되지 않는 비가역적 독성이 있는 환자는 CI 또는 조정 조사자와 협의한 후에만 포함될 수 있습니다.

4. 환자는 다음에 의해 정의된 적절한 혈액학적, 신장 및 간 기능을 가지고 있어야 합니다.

   • 지난 28일 동안 수혈 또는 에리스로포이에틴 없이 헤모글로빈(Hb) ≥ 10g/dL(≥ 100g/L)
   • 절대호중구수(ANC) ≥ 1500/mm3(≥ 1.5 x 109/L)
   • 혈소판 수 ≥100,000/mm3(≥ 100 x 109/L)
   • 총 빌리루빈 ≤ 1.5 x 제도적 정상 상한(ULN)
   • 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)(혈청 글루타민 옥살로아세트산 전이효소(SGOT)) / 알라닌 아미노전이효소(ALT)(혈청 글루타민 피루브산 전이효소(SGPT)) ≤ 2.5 x 기관 ULN
   • Cockcroft-Gault 방정식(부록 4 참조)을 사용하거나 24시간 소변 검사를 기반으로 계산된 크레아티닌 청소율 ≥51mL/분
5. 가임 여성은 임상 시험에 참여하기 전에 확인된 월경 기간과 음성 소변 또는 혈청 임신 검사를 받아야 합니다. 시험 치료를 시작하기 전 3일 이내에(또는 코호트 C에 대해 계획된 치료 날짜에) 음성 임신 테스트가 수행되도록 적용 가능한 경우 이를 반복해야 합니다.
6. 모든 평가판 등록 포함 기준이 충족되었음을 확인합니다.

평가판 참가 제외 기준:

1. 다음을 포함하여 임상적으로 중요하거나 조절되지 않는 심혈관 질환의 병력:

   • 시험 등록 전 6개월 이내의 심근경색;
   • 시험 등록 전 3개월 이내에 조절되지 않는 협심증;
   • 울혈성 심부전 New York Heart Association(NYHA) 클래스 III 또는 IV, 또는 과거에 울혈성 심부전 NYHA 클래스 III 또는 IV의 병력이 있는 환자. 45%인 좌심실 박출률이 발생하기 전 몇 달 동안;
   • 임상적으로 유의한 심실성 부정맥의 병력(예: 심실 빈맥, 심실 세동, 토르사드 드 포인트);
   • 영구적인 박동조율기를 장착하지 않은 Mobitz II 2도 또는 3도 심장 블록의 병력;
   • 시험 등록 전 수축기 혈압 < 90mmHg(수은주)로 표시되는 저혈압의 일관된 증거;
   • 시험 등록 전 ECG에서 분당 50회 미만의 심박수로 표시되는 서맥의 일관된 증거;
   • 시험 등록 전 수축기 혈압 > 170mmHg 또는 이완기 혈압 > 105mmHg로 표시되는 조절되지 않는 고혈압의 일관된 증거.

   현지 조사관이 임상적으로 중요하지 않다고 판단한 위에 나열된 심장 상태의 병력이 있는 환자는 ICR-CTSU의 시험 팀에 알려야 합니다.

2. 시험 등록 전 12개월 이내에 의식 상실 또는 일과성 허혈 발작의 병력;
3. 미국 국립 암 연구소(NCI)의 부작용에 대한 공통 용어 기준 버전 5.0(CTCAE v5.0)에 정의된 등급 ≥2 신경병증이 있는 환자는 CI 또는 조정 조사관;
4. 대수술(경미한 수술 제외, 예: 시험 등록 전 2주 이내에 혈관 접근 배치). 환자는 시험 치료를 시작하기 전에 주요 수술의 영향에서 회복되어야 합니다.
5. 시험 치료를 시작하기 전 30일 이내에 조사용 제제를 사용합니다.
6. 알려진 강력한 CYP3A 억제제(예: 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 강화된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중등도 CYP3A 억제제(예: 시프로플록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀). 시험 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 5주입니다.
7. 알려진 강함(예: phenobarbital, enzalutamide, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine 및 St John's Wort) 또는 중등도(예: bosentan, efavirenz, modafinil) CYP3A 유도제. 시험 치료를 시작하기 전에 필요한 휴약 기간은 5주입니다.
8. 시험 치료를 시작하기 전 마지막 4개월 동안의 전혈 수혈(시험 시작 전 지난 28일 동안 수혈 또는 에리스로포이에틴 없이 충전 적혈구 및 혈소판 수혈이 허용됨);
9. 시험 치료를 시작하기 전 14일 이내에 현재 또는 이전에 면역억제제를 사용했지만 비강내 및 흡입용 코르티코스테로이드 또는 생리학적 용량의 전신 코르티코스테로이드(프레드니솔론 10mg/일 또는 동등한 코르티코스테로이드를 초과하지 않음)는 예외입니다.
10. 시험 치료를 시작하기 전 30일 이내에 약독화 생백신을 수령했습니다.
11. 섹션 5.3.2에 나열된 시험 등록 제외 기준이 충족되지 않는다는 확인.