Ensaio PHOENIX DDR/Anti-PD-L1: uma janela de oportunidade pré-cirúrgica e estudo de biomarcador adjuvante pós-cirúrgico da inibição da resposta a danos no DNA e/ou imunoterapia anti-PD-L1 em ​​pacientes com câncer de mama triplo negativo residual resistente à quimioterapia neoadjuvante (PHOENIX)

Critérios de Inclusão para Registro de Ensaio:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado para registro do estudo;
2. Idade ≥18 anos;
3. Câncer de mama invasivo triplo negativo (TNBC) histologicamente confirmado. TNBC definido como ER negativo, PgR negativo (ER e PgR negativo conforme definido pela pontuação Allred 0/8, 1/8 ou 2/8 ou coloração em <1% das células cancerígenas) ou PgR indisponível e HER2 negativo (imuno-histoquímica 0/ 1+ ou hibridação in situ negativa) conforme determinado pelo laboratório local e registrado nas anotações do paciente;
4. Tratamento cirúrgico definitivo planejado após pelo menos 6 ciclos de quimioterapia neoadjuvante (NACT);
5. Massa tumoral mensurável radiograficamente, avaliável para inserção de novo marcador radiopaco distinto e biópsias repetidas no padrão de avaliação intermediária NACT da modalidade de imagem de cuidados (MRI ou USS); ou clinicamente considerado >5cm de diâmetro (T3);
6. Status de desempenho do Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) 0-1;
7. Considerado apto o suficiente para fazer cirurgia de câncer de mama com intenção curativa;
8. Considerado apto para completar pelo menos 2 semanas de tratamento experimental pré-operatório no WOP;
9. Os pacientes devem estar aptos para uma biópsia pré-tratamento obrigatória realizada no dia -1 ou 1 da janela de oportunidade (WOP) e uma biópsia pós-tratamento realizada no dia 14 do WOP. Os pacientes registrados que forem abordados para entrada no estudo deverão consentir com a biópsia de tratamento pré e pós-WOP. Se for considerado inseguro prosseguir com a biópsia na entrada do estudo, o paciente não será elegível para o registro do estudo.
10. Pacientes com doença em estágio clínico II ou suspeita clínica de doença metastática devem ter estudos de estadiamento de acordo com o padrão de atendimento para excluir doença metastática (linfonodos axilares ou envolvimento de linfonodos mamários internos não serão considerados como evidência de doença metastática);
11. Pacientes com doença em estágio III devem ter estudos de estadiamento de acordo com o padrão de atendimento em qualquer ponto após o diagnóstico, mas antes do registro do estudo, para excluir doença metastática (linfonodos axilares ou envolvimento de linfonodos mamários internos não serão considerados como evidência de doença metastática), mesmo se assintomático.
12. Pacientes com cânceres invasivos anteriores (incluindo câncer de mama) são elegíveis se o tratamento foi concluído > 5 anos antes do registro do estudo e não há evidência de doença recorrente;
13. Ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro do estudo;
14. Os pacientes devem ser a) cirurgicamente estéreis (isto é, se mulheres foram submetidas a histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral; se homens foram submetidos a orquidectomia bilateral); b) ter parceiro único esterilizado; ou c) estar na pós-menopausa; ou d) deve concordar em praticar a abstinência total/verdadeira; ou e) usar duas formas de contracepção altamente eficazes em combinação durante o período do tratamento experimental e estar disposto a fazê-lo por um período de 3 meses após o término do tratamento experimental. Consulte a Seção 6.4 Orientação sobre estilo de vida para obter a definição de abstinência total/verdadeira e métodos anticoncepcionais hormonais e não hormonais aceitáveis ​​para o estudo.

A pós-menopausa é definida por pelo menos um dos seguintes critérios:

1. Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
2. Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para a instituição para mulheres < 50 anos de idade que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Observação: na ausência de amenorréia por 1 ano, uma única medição de LH e/ou FSH é insuficiente.
3. Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
4. Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
5. Esterilização cirúrgica (histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral)

Critérios de Exclusão para Registro de Ensaio:

1. Evidência definitiva de doença metastática (nódulos linfáticos axilares ou envolvimento de nódulos mamários internos não serão considerados como evidência de doença metastática);
2. Pacientes com tumor bilateral;

3. História de outra malignidade primária nos últimos 5 anos antes do registro do estudo, exceto para:

   1. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença;
   2. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença;
4. Pacientes com síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou com características sugestivas de MDS/LMA;
5. Doença grave concomitante, infecção ou comorbidade que, na opinião do investigador local, tornaria o paciente inadequado para o registro do estudo;
6. ECG de repouso com QTc>470 ms para mulheres e > 450 ms para homens em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas, fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou história familiar de síndrome do QT longo;
7. Um diagnóstico de ataxia telangiectasia;
8. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral;
9. Pacientes recebendo tratamento anticoagulante formal (incluindo varfarina, novos anticoagulantes orais e HBPM).
10. Doentes com perturbações gastrointestinais que afetem a absorção (p. gastrectomia, úlcera péptica ativa nos últimos 3 meses);
11. Histórico de convulsão ou qualquer condição que possa predispor à convulsão.
12. Outra doença sistêmica não maligna que impediria o tratamento experimental ou impediria o acompanhamento necessário;
13. Grávida ou a amamentar;
14. Exposição prévia a inibidor de ATR (incluindo AZD6738), inibidor de PARP (incluindo olaparib), imunoterapia anti-PD-1 ou anti-PDL1 (incluindo durvalumab);
15. Qualquer outra doença(s), condição psiquiátrica, disfunção metabólica ou achados de um exame físico ou resultado de teste de laboratório clínico que, na opinião dos investigadores, causaria suspeita razoável de uma doença ou condição, que contra-indica o uso do tratamento experimental, que pode aumentar o risco associado à participação no estudo, que pode afetar a interpretação dos resultados ou tornar este estudo inapropriado para o paciente;
16. Pacientes com hipersensibilidade conhecida aos tratamentos experimentais ou a quaisquer excipientes dos produtos;
17. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou duplo transplante de sangue de cordão umbilical (dUCBT);

18. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ou doença de Crohn), diverticulite (com exceção de diverticulose), lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc.). As seguintes são exceções a este critério:

    1. Pacientes com vitiligo ou alopecia;
    2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal;
    3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica;
    4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos anteriores ao registro do ensaio podem ser incluídos, mas somente após consulta com o CI ou investigador coordenador;
    5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas com dieta;
19. Infecção ativa, incluindo tuberculose (TB) (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (HBV; resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ( HCV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV; anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
20. Pacientes com história de pneumonite não infecciosa.

Critérios de inclusão para inscrição no estudo:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado para inscrição no estudo;
2. A doença residual é confirmada como pelo menos um foco de doença viável ≥ 2 cm na ressonância magnética aprimorada com contraste dinâmico específica do estudo realizada 1 semana após o dia 1 do ciclo final de NACT.
3. Recuperação de todos os eventos adversos agudos de NACT anterior à linha de base ou NCI CTCAE Grau ≤1, exceto alopecia. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento experimental podem ser incluídos somente após consulta com o IC ou Investigador Coordenador

4. Os pacientes devem ter função hematológica, renal e hepática adequada, conforme definido por:

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) sem transfusão de sangue ou eritropoietina nos últimos 28 dias
   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L)
   • Contagem de plaquetas ≥100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)
   • Aspartato aminotransferase (AST) (Transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT)) / Alanina aminotransferase (ALT) (Transaminase glutâmica piruvato sérica (SGPT)) ≤ 2,5 x LSN institucional
   • Depuração de creatinina calculada ≥51 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault (consulte o Apêndice 4) ou com base em um teste de urina de 24 horas
5. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um período menstrual confirmado e um teste de gravidez urinário ou sérico negativo antes da entrada no estudo. Isso deve ser repetido conforme aplicável para garantir que um teste de gravidez negativo seja realizado dentro de 3 dias antes do início do tratamento experimental (ou no dia do tratamento planejado para a coorte C).
6. Confirmação de que todos os critérios de inclusão do Registro de Ensaio permanecem satisfeitos.

Critérios de Exclusão para Entrada no Estudo:

1. História de doença cardiovascular clinicamente significativa ou não controlada, incluindo:

   • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo;
   • Angina não controlada dentro de 3 meses antes da entrada no estudo;
   • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), ou pacientes com história de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA no passado, a menos que um ecocardiograma (ECO) ou aquisição multi-gated (MUGA) realizado dentro de 3 meses antes da entrada no ensaio resulta em uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo de 45%;
   • História de arritmias ventriculares clinicamente significativas (p. taquicardia ventricular, fibrilação ventricular, torsades de pointes);
   • História de bloqueio cardíaco de segundo grau ou terceiro grau Mobitz II sem marca-passo permanente;
   • Evidência consistente de hipotensão conforme indicado pela pressão arterial sistólica < 90 milímetros de mercúrio (mm Hg) antes da entrada no estudo;
   • Evidência consistente de bradicardia indicada por uma frequência cardíaca de < 50 batimentos por minuto no ECG antes da entrada no estudo;
   • Evidência consistente de hipertensão não controlada, conforme indicado pela pressão arterial sistólica > 170 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 105 mm Hg antes da entrada no estudo.

   Pacientes com histórico de qualquer uma das condições cardíacas listadas acima, consideradas não clinicamente significativas pelo investigador local, devem ser notificados à equipe do estudo no ICR-CTSU;

2. História de perda de consciência ou ataque isquêmico transitório dentro de 12 meses antes da entrada no estudo;
3. Pacientes com neuropatia de Grau ≥2, conforme definido pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI) Versão 5.0 (CTCAE v5.0) serão avaliados caso a caso após consulta com o IC ou Investigador Coordenador;
4. Grande cirurgia (excluindo procedimentos menores, por ex. colocação de acesso vascular) dentro de 2 semanas antes da entrada no estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte antes de iniciar o tratamento experimental.
5. Uso de qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes do início do tratamento experimental.
6. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento experimental é de 5 semanas;
7. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderada (ex. bosentano, efavirenz, modafinil) indutores do CYP3A. O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento experimental é de 5 semanas;
8. Transfusões de sangue total nos últimos 4 meses antes do início do tratamento experimental (concentrado de hemácias e transfusões de plaquetas são aceitáveis, sem transfusão de sangue ou eritropoetina nos últimos 28 dias antes da entrada no estudo);
9. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora nos 14 dias anteriores ao início do tratamento experimental, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisolona ou um corticosteroide equivalente.
10. Recebimento da vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes do início do tratamento experimental.
11. Confirmação de que nenhum dos critérios de exclusão de registro de avaliação listados na Seção 5.3.2 foi atendido.