PHOENIX DDR/Anti-PD-L1-forsøg: Et præ-kirurgisk vindue af muligheder og post-kirurgisk adjuverende biomarkørundersøgelse af DNA-skaderesponshæmning og/eller anti-PD-L1-immunterapi hos patienter med neoadjuverende kemoterapi-resistens, tredobbelt negativ brystkræft (PHOENIX)

Inklusionskriterier for prøveregistrering:

1. Underskrevet Informed Consent Form (ICF) til prøveregistrering;
2. Alder ≥18 år gammel;
3. Histologisk bekræftet invasiv tredobbelt negativ brystkræft (TNBC). TNBC defineret som ER-negativ, PgR-negativ (ER og PgR-negativ som defineret ved Allred-score 0/8, 1/8 eller 2/8 eller farvning i <1 % af cancercellerne) eller PgR utilgængelig og HER2-negativ (immunhistokemi 0/ 1+ eller negativ in situ hybridisering) som bestemt af lokalt laboratorium og registreret i patientens notater;
4. Planlagt endelig kirurgisk behandling efter mindst 6 cyklusser med neoadjuverende kemoterapi (NACT);
5. Radiografisk målbar tumormasse, der kan vurderes for ny tydelig radio-opak markørindsættelse og gentagne biopsier på NACT mid-assessment standard of care imaging modalitet (MRI eller USS); eller klinisk antaget at være >5 cm i diameter (T3);
6. Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) præstationsstatus 0-1;
7. Anses for egnet nok til at få en brystkræftoperation med helbredende hensigt;
8. Anses for egnet til at gennemføre mindst 2 ugers præoperativ forsøgsbehandling i WOP;
9. Patienterne skal være egnede til en obligatorisk forbehandlingsbaselinebiopsi udført dag -1 eller 1 i mulighedsvinduet (WOP) og en post-behandlingsbiopsi udført på dag 14 af WOP. Registrerede patienter, der kontaktes for at komme ind i forsøget, skal give samtykke til biopsien før og efter WOP-behandling. Hvis det anses for usikkert at fortsætte med biopsi ved indtræden i forsøget, vil patienten ikke være berettiget til forsøgsregistrering.
10. Patienter med klinisk stadium II sygdom eller klinisk mistanke om metastatisk sygdom skal have stadieundersøgelser i henhold til standard pleje for at udelukke metastatisk sygdom (aksillære lymfeknuder eller indre brystknude involvering vil ikke blive betragtet som tegn på metastatisk sygdom);
11. Patienter med stadium III-sygdom skal have stadieundersøgelser i henhold til standardbehandling på ethvert tidspunkt efter diagnosen, men før forsøgsregistrering, for at udelukke metastatisk sygdom (aksillære lymfeknuder eller indre brystknudepåvirkning vil ikke blive betragtet som tegn på metastatisk sygdom), selvom asymptomatisk.
12. Patienter med tidligere invasive kræftformer (herunder brystkræft) er berettigede, hvis behandlingen blev afsluttet >5 år før forsøgsregistrering, og der ikke er tegn på tilbagevendende sygdom;
13. Fravær af nogen psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af forsøgsprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør diskuteres med patienten før forsøgsregistrering;
14. Patienter skal være a) kirurgisk sterile (dvs. hvis kvinder har gennemgået en hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi; hvis mænd har gennemgået en bilateral orkidektomi); b) har en steriliseret eneste partner; eller c) være postmenopausal; eller d) skal acceptere at praktisere total/ægte afholdenhed; eller e) bruge to yderst effektive former for prævention i kombination i løbet af forsøgsbehandlingsperioden og være villig til at gøre det i en periode på 3 måneder efter afslutningen af ​​forsøgsbehandlingen. Se venligst afsnit 6.4 Livsstilsvejledning for definition af total/ægte afholdenhed og acceptable ikke-hormonelle og hormonelle præventionsmetoder for forsøget.

Postmenopausal er defineret af mindst et af følgende kriterier:

1. Amenoré i 1 år eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger
2. Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausal område for institutionen for kvinder < 50 år, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Bemærk venligst: i fravær af amenoré i 1 år er en enkelt LH- og/eller FSH-måling utilstrækkelig.
3. Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
4. Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
5. Kirurgisk sterilisation (hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral oophorektomi)

Ekskluderingskriterier for prøveregistrering:

1. Definitivt tegn på metastatisk sygdom (aksillære lymfeknuder eller indre brystknudepåvirkning vil ikke blive betragtet som tegn på metastatisk sygdom);
2. Patienter med bilateral tumor;

3. Anamnese med en anden primær malignitet inden for de sidste 5 år forud for forsøgsregistrering, bortset fra:

   1. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom;
   2. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom;
4. Patienter med myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) eller med træk, der tyder på MDS/AML;
5. Alvorlig samtidig sygdom, infektion eller co-morbiditet, der efter den lokale efterforskers vurdering ville gøre patienten uegnet til forsøgsregistrering;
6. Hvile-EKG med QTc>470 msek for kvinder og > 450 msek for mænd på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode, faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller familiehistorie med lang QT-syndrom;
7. En diagnose af ataxia telangiectasia;
8. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin;
9. Patienter, der modtager formel anti-koagulationsbehandling (herunder warfarin, nye orale antikoagulantia og LMWH).
10. Patienter med gastrointestinale lidelser, der påvirker absorptionen (f. gastrectomy, aktiv mavesår sygdom inden for de sidste 3 måneder);
11. Anamnese med anfald eller enhver tilstand, der kan disponere for anfald.
12. Anden ikke-malign systemisk sygdom, der ville udelukke forsøgsbehandling eller ville forhindre nødvendig opfølgning;
13. Gravid eller ammende;
14. Tidligere eksponering for ATR-hæmmer (inklusive AZD6738), PARP-hæmmer (inklusive olaparib), anti-PD-1 eller anti-PDL1 immunterapi (inklusive durvalumab);
15. Enhver anden(e) sygdom(er), psykiatrisk tilstand, metabolisk dysfunktion eller resultater fra en fysisk undersøgelse eller kliniske laboratorietestresultater, som efter efterforskernes mening ville forårsage rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​forsøgsbehandling, som kan øges. risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse, som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne, eller som ville gøre dette forsøg upassende for patienten;
16. Patienter med kendt overfølsomhed over for forsøgsbehandlingerne eller hjælpestoffer i produkterne;
17. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation (dUCBT);

18. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. colitis eller Crohns sygdom), diverticulitis (med undtagelse af diverticulosis), systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Patienter med vitiligo eller alopeci;
    2. Patienter med hypothyroidisme (f. efter Hashimoto-syndrom) stabil på hormonudskiftning;
    3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi;
    4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år forud for forsøgsregistrering kan inkluderes, men kun efter konsultation med CI eller koordinerende investigator;
    5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene;
19. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (TB) (klinisk evaluering, der omfatter klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-testning i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (HBV; kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C ( HCV), eller human immundefektvirus (HIV; positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
20. Patienter med en anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis.

Inklusionskriterier for adgang til prøveversion:

1. Underskrevet Informed Consent Form (ICF) for prøveindtastning;
2. Resterende sygdom er bekræftet som mindst én levedygtig sygdomsfokus ≥ 2 cm på forsøgsspecifik dynamisk kontrastforstærket MR-scanning udført 1 uge efter dag 1 i den sidste cyklus af NACT.
3. Genopretning fra alle akutte bivirkninger fra tidligere NACT til baseline eller NCI CTCAE Grade ≤1, undtagen alopeci. Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af forsøgsbehandling, må kun inkluderes efter konsultation med CI eller koordinerende efterforsker

4. Patienter skal have tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion som defineret ved:

   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) uden blodtransfusion eller erythropoietin inden for de seneste 28 dage
   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L)
   • Blodpladeantal ≥100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
   • Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase (SGOT)) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutionel ULN
   • Beregnet kreatininclearance ≥51 mL/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen (se bilag 4) eller baseret på en 24 timers urintest
5. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en bekræftet menstruation og en negativ urin- eller serumgraviditetstest før indtræden i forsøget. Dette bør gentages efter behov for at sikre, at en negativ graviditetstest udføres inden for 3 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling (eller på dagen for planlagt behandling for kohorte C).
6. Bekræftelse af, at alle inklusionskriterier for prøveregistrering fortsat er opfyldt.

Ekskluderingskriterier for prøveadgang:

1. Anamnese med klinisk signifikant eller ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder:

   • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indtræden i forsøget;
   • Ukontrolleret angina inden for 3 måneder før indtræden i forsøget;
   • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, eller patienter med tidligere kronisk hjerteinsufficiens NYHA klasse III eller IV, medmindre en ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning udført inden for 3 måneder før forsøgsindgang resulterer i en venstre ventrikulær ejektionsfraktion, der er 45 %;
   • Anamnese med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (f. ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes);
   • Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads;
   • Konsekvente tegn på hypotension som indikeret ved systolisk blodtryk < 90 millimeter kviksølv (mm Hg) før indtræden i forsøget;
   • Konsekvente tegn på bradykardi som angivet ved en hjertefrekvens på < 50 slag pr. minut på EKG'et før indtræden i forsøget;
   • Konsekvente tegn på ukontrolleret hypertension som indikeret ved systolisk blodtryk > 170 mm Hg eller diastolisk blodtryk > 105 mm Hg før indtræden i forsøget.

   Patienter med en anamnese med nogen af ​​de ovennævnte hjertelidelser, som vurderes at være ikke klinisk signifikant af den lokale efterforsker, skal underrettes til forsøgsteamet på ICR-CTSU;

2. Anamnese med tab af bevidsthed eller forbigående iskæmisk anfald inden for 12 måneder før indtræden i forsøget;
3. Patienter med grad ≥2 neuropati, som defineret af National Cancer Institute (NCI)'s Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0) vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med CI eller Koordinerende efterforsker;
4. Større operation (undtagen mindre indgreb, f.eks. anbringelse af vaskulær adgang) inden for 2 uger før prøveindgang. Patienter skal være kommet sig over eventuelle virkninger af enhver større operation, før de påbegynder forsøgsbehandling.
5. Brug af ethvert forsøgsmiddel inden for 30 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling.
6. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før påbegyndelse af prøvebehandling er 5 uger;
7. Samtidig brug af kendte stærke (f. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderat (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil) CYP3A-inducere. Den nødvendige udvaskningsperiode før påbegyndelse af prøvebehandling er 5 uger;
8. Fuldblodtransfusioner inden for de sidste 4 måneder før påbegyndelse af forsøgsbehandling (pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusioner er acceptable, uden blodtransfusion eller erythropoietin inden for de sidste 28 dage før forsøgets start);
9. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednisolon eller et tilsvarende kortikosteroid.
10. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før påbegyndelse af forsøgsbehandling.
11. Bekræftelse af, at ingen af ​​udelukkelseskriterierne for prøveregistrering, der er anført i afsnit 5.3.2, er opfyldt.