PHOENIX DDR/Anti-PD-L1-Studie: Ein präoperatives Zeitfenster und eine postoperative adjuvante Biomarker-Studie zur Hemmung der DNA-Schadensreaktion und/oder Anti-PD-L1-Immuntherapie bei Patienten mit neoadjuvanter Chemotherapie-resistentem dreifach negativem Restbrustkrebs (PHOENIX)

Einschlusskriterien für die Studienregistrierung:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) für die Studienregistrierung;
2. Alter ≥18 Jahre alt;
3. Histologisch bestätigter invasiver dreifach negativer Brustkrebs (TNBC). TNBC definiert als ER-negativ, PgR-negativ (ER- und PgR-negativ gemäß Allred-Score 0/8, 1/8 oder 2/8 oder Färbung in <1 % der Krebszellen) oder PgR nicht verfügbar und HER2-negativ (Immunhistochemie 0/ 1+ oder negative In-situ-Hybridisierung), wie vom örtlichen Labor bestimmt und in den Patientennotizen vermerkt;
4. Geplante definitive chirurgische Behandlung nach mindestens 6 Zyklen neoadjuvanter Chemotherapie (NACT);
5. Röntgenologisch messbare Tumormasse, die für die Insertion neuer eindeutiger röntgenopaker Marker und wiederholte Biopsien mit dem NACT-Mid-Assessment-Standard-of-Care-Bildgebungsverfahren (MRT oder USS) bewertbar ist; oder klinisch angenommener Durchmesser > 5 cm (T3);
6. Leistungsstatus der Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) 0-1;
7. Als fit genug angesehen, um sich einer Brustkrebsoperation mit kurativer Absicht zu unterziehen;
8. Wird als geeignet angesehen, um mindestens 2 Wochen der präoperativen Probebehandlung in der WOP zu absolvieren;
9. Die Patienten müssen für eine obligatorische Baseline-Biopsie vor der Behandlung, die an Tag -1 oder 1 des Zeitfensters (WOP) durchgeführt wird, und eine Biopsie nach der Behandlung, die an Tag 14 des WOP durchgeführt wird, geeignet sein. Registrierte Patienten, die für die Teilnahme an der Studie angesprochen werden, müssen der Biopsie vor und nach der WOP-Behandlung zustimmen. Wenn es als unsicher erachtet wird, bei Eintritt in die Studie mit der Biopsie fortzufahren, kommt der Patient nicht zur Registrierung für die Studie in Frage.
10. Bei Patienten im klinischen Stadium II oder mit klinischem Verdacht auf Metastasen müssen Staging-Studien gemäß Behandlungsstandard durchgeführt werden, um Metastasen auszuschließen (eine Beteiligung der axillären Lymphknoten oder des inneren Brustdrüsenknotens wird nicht als Hinweis auf eine Metastasierung gewertet);
11. Bei Patienten im Stadium III müssen zu jedem Zeitpunkt nach der Diagnose, jedoch vor der Studienregistrierung Staging-Studien gemäß Behandlungsstandard durchgeführt werden, um Metastasen auszuschließen (eine Beteiligung der axillären Lymphknoten oder des inneren Brustknotens wird nicht als Hinweis auf eine Metastasierung gewertet), selbst wenn asymptomatisch.
12. Patienten mit früheren invasiven Krebserkrankungen (einschließlich Brustkrebs) sind geeignet, wenn die Behandlung > 5 Jahre vor der Studienregistrierung abgeschlossen wurde und es keinen Hinweis auf eine wiederkehrende Erkrankung gibt;
13. Fehlen psychologischer, familiärer, soziologischer oder geografischer Umstände, die die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans potenziell behindern könnten; diese Bedingungen sollten vor der Studienregistrierung mit dem Patienten besprochen werden;
14. Die Patienten müssen a) chirurgisch steril sein (d. h. wenn sich bei Frauen eine Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie durchgeführt hat; wenn sich Männer einer bilateralen Orchidektomie unterzogen haben); b) einen sterilisierten alleinigen Partner haben; oder c) postmenopausal sein; oder d) muss zustimmen, absolute/wahre Abstinenz zu praktizieren; oder e) zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung in Kombination während der Studienbehandlung anwenden und bereit sein, dies für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Ende der Studienbehandlung zu tun. Siehe Abschnitt 6.4 Lebensstil-Leitfaden für die Definition von vollständiger/echter Abstinenz und akzeptablen nicht-hormonellen und hormonellen Empfängnisverhütungsmethoden für die Studie.

Postmenopause wird durch mindestens eines der folgenden Kriterien definiert:

1. Amenorrhoisch für 1 Jahr oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung
2. Luteinisierendes Hormon (LH) und follikelstimulierendes Hormon (FSH) im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung für Frauen < 50 Jahre, die keine hormonelle Verhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Bitte beachten Sie: Wenn seit 1 Jahr keine Amenorrhoe besteht, ist eine einzelne LH- und/oder FSH-Messung nicht ausreichend.
3. Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
4. Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
5. Chirurgische Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie)

Ausschlusskriterien für die Studienregistrierung:

1. Eindeutiger Nachweis einer Metastasierung (eine Beteiligung der axillären Lymphknoten oder des inneren Brustdrüsenknotens wird nicht als Nachweis einer Metastasierung gewertet);
2. Patienten mit bilateralem Tumor;

3. Vorgeschichte einer anderen primären Malignität innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Studienregistrierung, mit Ausnahme von:

   1. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung;
   2. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung;
4. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS)/akuter myeloischer Leukämie (AML) oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten;
5. Schwere gleichzeitige Erkrankung, Infektion oder Komorbidität, die den Patienten nach Einschätzung des örtlichen Prüfarztes für die Registrierung der Studie ungeeignet machen würde;
6. Ruhe-EKG mit QTc > 470 ms bei Frauen und > 450 ms bei Männern zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden, Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder Familienanamnese eines langen QT-Syndroms erhöhen;
7. Eine Diagnose von Ataxia Teleangiektasie;
8. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können;
9. Patienten, die eine formelle Antikoagulationsbehandlung erhalten (einschließlich Warfarin, neuartige orale Antikoagulanzien und LMWH).
10. Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption beeinträchtigen (z. Gastrektomie, aktive Magengeschwüre innerhalb der letzten 3 Monate);
11. Vorgeschichte von Krampfanfällen oder anderen Zuständen, die für einen Krampfanfall prädisponieren können.
12. Andere nicht maligne systemische Erkrankung, die eine Studienbehandlung ausschließen oder die erforderliche Nachsorge verhindern würde;
13. Schwanger oder stillend;
14. Vorherige Exposition gegenüber ATR-Inhibitor (einschließlich AZD6738), PARP-Inhibitor (einschließlich Olaparib), Anti-PD-1- oder Anti-PDL1-Immuntherapie (einschließlich Durvalumab);
15. Alle anderen Krankheiten, psychiatrischen Zustände, Stoffwechselstörungen oder Befunde einer körperlichen Untersuchung oder eines klinischen Labortests, die nach Ansicht des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand hervorrufen würden, die die Verwendung einer Studienbehandlung kontraindizieren, die zunehmen können das mit der Teilnahme an der Studie verbundene Risiko, das die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen kann oder das diese Studie für den Patienten ungeeignet machen würde;
16. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen die Studienbehandlungen oder Hilfsstoffe der Produkte;
17. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation (dUCBT);

18. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen (z. B. Colitis oder Morbus Crohn), Divertikulitis (mit Ausnahme von Divertikulose), systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom (Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow) rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie;
    2. Patienten mit Hypothyreose (z. nach Hashimoto-Syndrom) stabil bei Hormonersatz;
    3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert;
    4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren vor der Studienregistrierung können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem CI oder dem koordinierenden Prüfarzt;
    5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden;
19. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (TB) (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (HBV; bekanntermaßen positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C ( HCV) oder Human Immunodeficiency Virus (HIV; positive HIV 1/2 Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
20. Patienten mit einer Vorgeschichte von nicht-infektiöser Pneumonitis.

Einschlusskriterien für den Testzugang:

1. Unterschriebene Einwilligungserklärung (ICF) für die Teilnahme an der Studie;
2. Die Resterkrankung wird als mindestens ein lebensfähiger Krankheitsherd ≥ 2 cm auf einem studienspezifischen dynamischen kontrastverstärkten MRT-Scan bestätigt, der 1 Woche nach Tag 1 des letzten NACT-Zyklus durchgeführt wurde.
3. Erholung von allen akuten unerwünschten Ereignissen vorheriger NACT bis zum Ausgangswert oder NCI CTCAE-Grad ≤ 1, mit Ausnahme von Alopezie. Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Studienbehandlung verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem CI oder dem koordinierenden Prüfarzt eingeschlossen werden

4. Die Patienten müssen eine angemessene hämatologische, renale und hepatische Funktion haben, wie definiert durch:

   • Hämoglobin (Hb) ≥ 10 g/dl (≥ 100 g/l) ohne Bluttransfusion oder Erythropoietin in den letzten 28 Tagen
   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/l)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3 (≥ 100 x 109/l)
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) ≤ 2,5 x institutioneller ULN
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥51 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung (siehe Anhang 4) oder basierend auf einem 24-Stunden-Urintest
5. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt eine bestätigte Menstruation und einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Dies sollte gegebenenfalls wiederholt werden, um sicherzustellen, dass innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung (oder am Tag der geplanten Behandlung für Kohorte C) ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt wird.
6. Bestätigung, dass alle Aufnahmekriterien für die Testregistrierung weiterhin erfüllt sind.

Ausschlusskriterien für den Testzugang:

1. Vorgeschichte klinisch signifikanter oder unkontrollierter kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich:

   • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt;
   • Unkontrollierte Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt;
   • Dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz NYHA Klasse III oder IV in der Vergangenheit, es sei denn, ein Echokardiogramm (ECHO) oder ein Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan wurde innerhalb von 3 durchgeführt Monate vor dem Studieneintritt führt zu einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von 45 %;
   • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (z. ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsade de Pointes);
   • Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten Grades oder dritten Grades Mobitz II ohne permanenten Herzschrittmacher;
   • Konsequenter Hinweis auf Hypotonie, angezeigt durch einen systolischen Blutdruck < 90 Millimeter Quecksilbersäule (mm Hg) vor Studieneintritt;
   • Konsistenter Nachweis einer Bradykardie, angezeigt durch eine Herzfrequenz von < 50 Schlägen pro Minute im EKG vor Studieneintritt;
   • Konsistenter Nachweis einer unkontrollierten Hypertonie, angezeigt durch einen systolischen Blutdruck > 170 mm Hg oder einen diastolischen Blutdruck > 105 mm Hg vor Studieneintritt.

   Patienten mit einer der oben aufgeführten Herzerkrankungen in der Vorgeschichte, die vom örtlichen Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt werden, müssen dem Studienteam des ICR-CTSU gemeldet werden;

2. Vorgeschichte von Bewusstlosigkeit oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt;
3. Patienten mit einer Neuropathie ≥ 2. Grades, wie in den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (CTCAE v5.0) des National Cancer Institute (NCI) definiert, werden nach Rücksprache mit dem CI oder auf Einzelfallbasis bewertet Koordinierender Ermittler;
4. Größere Operationen (ohne kleinere Eingriffe, z. Platzierung des Gefäßzugangs) innerhalb von 2 Wochen vor Studieneintritt. Die Patienten müssen sich vor Beginn der Studienbehandlung von allen Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
5. Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Probebehandlung beträgt 5 Wochen;
7. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßig (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) CYP3A-Induktoren. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Probebehandlung beträgt 5 Wochen;
8. Vollbluttransfusionen in den letzten 4 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung (Transfusionen von Erythrozytenkonzentraten und Blutplättchen sind akzeptabel, ohne Bluttransfusion oder Erythropoetin in den letzten 28 Tagen vor Studienbeginn);
9. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag von Prednisolon oder einem äquivalenten Kortikosteroid nicht überschreiten dürfen.
10. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
11. Bestätigung, dass keines der in Abschnitt 5.3.2 aufgeführten Ausschlusskriterien für die Testregistrierung erfüllt ist.