Sperimentazione PHOENIX DDR/Anti-PD-L1: una finestra di opportunità pre-chirurgica e uno studio sui biomarcatori adiuvanti post-chirurgici dell'inibizione della risposta al danno del DNA e/o dell'immunoterapia anti-PD-L1 in pazienti con carcinoma mammario triplo negativo residuo resistente alla chemioterapia neoadiuvante (PHOENIX)

Criteri di inclusione per la registrazione di prova:

1. Modulo di consenso informato firmato (ICF) per la registrazione della sperimentazione;
2. Età ≥18 anni;
3. Carcinoma mammario triplo negativo invasivo (TNBC) confermato istologicamente. TNBC definito come ER negativo, PgR negativo (ER e PgR negativo come definito dal punteggio Allred 0/8, 1/8 o 2/8 o colorazione in <1% delle cellule tumorali) o PgR non disponibile e HER2 negativo (immunoistochimica 0/ 1+ o ibridazione in situ negativa) come determinato dal laboratorio locale e registrato nelle note del paziente;
4. Trattamento chirurgico definitivo pianificato dopo almeno 6 cicli di chemioterapia neoadiuvante (NACT);
5. Massa tumorale misurabile radiograficamente valutabile per il nuovo inserimento di marcatore radiopaco distinto e biopsie ripetute sullo standard di valutazione intermedia NACT della modalità di imaging di cura (MRI o USS); o clinicamente ritenuto avere un diametro >5 cm (T3);
6. Performance status dell'Eastern Oncology Cooperative Group (ECOG) 0-1;
7. Considerato abbastanza idoneo da sottoporsi a un intervento chirurgico al seno con intento curativo;
8. Considerato idoneo a completare almeno 2 settimane di trattamento di prova preoperatorio nel WOP;
9. I pazienti devono essere idonei per una biopsia al basale pre-trattamento obbligatoria eseguita il giorno -1 o 1 della finestra di opportunità (WOP) e una biopsia post-trattamento eseguita il giorno 14 del WOP. Ai pazienti registrati che vengono contattati per l'ingresso nello studio sarà richiesto di acconsentire alla biopsia del trattamento pre e post WOP. Se non si ritiene sicuro procedere con la biopsia al momento dell'accesso allo studio, il paziente non sarà idoneo per la registrazione allo studio.
10. I pazienti con malattia in stadio clinico II o sospetto clinico di malattia metastatica devono essere sottoposti a studi di stadiazione secondo lo standard di cura per escludere la malattia metastatica (i linfonodi ascellari o il coinvolgimento del linfonodo mammario interno non saranno considerati come prova di malattia metastatica);
11. I pazienti con malattia in stadio III devono essere sottoposti a studi di stadiazione secondo lo standard di cura in qualsiasi momento dopo la diagnosi ma prima della registrazione allo studio, per escludere la malattia metastatica (i linfonodi ascellari o il coinvolgimento del linfonodo mammario interno non saranno considerati come prova di malattia metastatica), anche se asintomatico.
12. I pazienti con precedenti tumori invasivi (compreso il carcinoma mammario) sono idonei se il trattamento è stato completato >5 anni prima della registrazione allo studio e non vi sono prove di malattia ricorrente;
13. Assenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo dello studio e del programma di follow-up; tali condizioni devono essere discusse con il paziente prima della registrazione allo studio;
14. I pazienti devono essere a) chirurgicamente sterili (cioè se le donne sono state sottoposte a isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale; se i maschi hanno subito un'orchiectomia bilaterale);; b) avere un unico partner sterilizzato; oppure c) essere in post-menopausa; oppure d) deve accettare di praticare l'astinenza totale/reale; o e) utilizzare due forme altamente efficaci di contraccezione in combinazione durante il periodo del trattamento di prova ed essere disposti a farlo per un periodo di 3 mesi dopo la fine del trattamento di prova. Fare riferimento alla Sezione 6.4 Guida allo stile di vita per la definizione di astinenza totale/reale e metodi di controllo delle nascite non ormonali e ormonali accettabili per lo studio.

La post-menopausa è definita da almeno uno dei seguenti criteri:

1. Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
2. Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausa per l'istituto per le donne < 50 anni di età che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Nota: in assenza di amenorrea per 1 anno, una singola misurazione di LH e/o FSH è insufficiente.
3. Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
4. Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
5. Sterilizzazione chirurgica (isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale)

Criteri di esclusione per la registrazione alla prova:

1. Evidenza definitiva di malattia metastatica (i linfonodi ascellari o il coinvolgimento del linfonodo mammario interno non saranno considerati come evidenza di malattia metastatica);
2. Pazienti con tumore bilaterale;

3. Anamnesi di un altro tumore maligno primario negli ultimi 5 anni prima della registrazione allo studio, ad eccezione di:

   1. Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia;
   2. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia;
4. Pazienti con sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o con caratteristiche indicative di MDS/AML;
5. Grave malattia concomitante, infezione o comorbilità che, a giudizio dello Sperimentatore locale, renderebbero il paziente non idoneo per la registrazione allo studio;
6. ECG a riposo con QTc> 470 msec per le donne e > 450 msec per gli uomini su 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore, fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o storia familiare di sindrome del QT lungo;
7. Una diagnosi di atassia teleangectasia;
8. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale;
9. Pazienti sottoposti a trattamento anticoagulante formale (inclusi warfarin, nuovi anticoagulanti orali e LMWH).
10. Pazienti con disturbi gastrointestinali che influenzano l'assorbimento (ad es. gastrectomia, ulcera peptica attiva negli ultimi 3 mesi);
11. Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni.
12. Altre malattie sistemiche non maligne che precluderebbero il trattamento di prova o impedirebbero il follow-up richiesto;
13. Incinta o allattamento;
14. Precedente esposizione a inibitore ATR (incluso AZD6738), inibitore PARP (incluso olaparib), immunoterapia anti-PD-1 o anti-PDL1 (incluso durvalumab);
15. Qualsiasi altra malattia(i), condizione psichiatrica, disfunzione metabolica o risultato di un esame fisico o risultato di un test di laboratorio clinico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe causare un ragionevole sospetto di una malattia o condizione, che controindica l'uso del trattamento sperimentale, che potrebbe aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio, che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati o che renderebbe questo studio inappropriato per il paziente;
16. Pazienti con nota ipersensibilità ai trattamenti sperimentali o ad eventuali eccipienti dei prodotti;
17. Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT);

18. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale (per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.). Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Pazienti con vitiligine o alopecia;
    2. Pazienti con ipotiroidismo (ad es. dopo la sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale;
    3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica;
    4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni prima della registrazione allo studio possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato l'IC o lo sperimentatore coordinatore;
    5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta;
19. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (TB) (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (HBV; risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C ( HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV; anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
20. Pazienti con una storia di polmonite non infettiva.

Criteri di inclusione per l'ingresso alla prova:

1. Modulo di consenso informato (ICF) firmato per l'accesso al processo;
2. La malattia residua è confermata come almeno un focolaio di malattia vitale ≥ 2 cm sulla scansione MRI con contrasto dinamico specifica per lo studio eseguita 1 settimana dopo il giorno 1 del ciclo finale di NACT.
3. Recupero da tutti gli eventi avversi acuti del precedente NACT al basale o grado NCI CTCAE ≤1, ad eccezione dell'alopecia. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento sperimentale possono essere inclusi solo dopo aver consultato l'IC o il coordinatore dello sperimentatore

4. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica come definita da:

   • Emoglobina (Hb) ≥ 10 g/dL (≥ 100 g/L) senza trasfusioni di sangue o eritropoietina negli ultimi 28 giorni
   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 x 109/L)
   • Conta piastrinica ≥100.000/mm3 (≥ 100 x 109/L)
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT))/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvato transaminasi (SGPT)) ≤ 2,5 x ULN istituzionale
   • Clearance della creatinina calcolata ≥51 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault (fare riferimento all'Appendice 4) o sulla base di un test delle urine delle 24 ore
5. Le donne in età fertile devono avere un periodo mestruale confermato e un test di gravidanza urinario o sierico negativo prima dell'ingresso nello studio. Questo dovrebbe essere ripetuto, se del caso, per garantire che venga eseguito un test di gravidanza negativo entro 3 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova (o il giorno del trattamento pianificato per la coorte C).
6. Conferma che tutti i criteri di inclusione della registrazione di prova rimangono soddisfatti.

Criteri di esclusione per l'ingresso alla prova:

1. Storia di malattie cardiovascolari clinicamente significative o non controllate, tra cui:

   • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio;
   • Angina incontrollata entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio;
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV in passato, a meno che non sia stata eseguita un'ecocardiogramma (ECHO) o una scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio risulta in una frazione di eiezione ventricolare sinistra pari al 45%;
   • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta);
   • Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente inserito;
   • Evidenza consistente di ipotensione come indicato dalla pressione arteriosa sistolica <90 millimetri di mercurio (mm Hg) prima dell'ingresso nello studio;
   • Evidenza consistente di bradicardia come indicato da una frequenza cardiaca di <50 battiti al minuto sull'ECG prima dell'ingresso nello studio;
   • Prova consistente di ipertensione incontrollata come indicato dalla pressione arteriosa sistolica > 170 mm Hg o dalla pressione arteriosa diastolica > 105 mm Hg prima dell'ingresso nello studio.

   I pazienti con una storia di una qualsiasi delle condizioni cardiache sopra elencate giudicate non clinicamente significative dallo Sperimentatore locale devono essere notificati al team di sperimentazione presso l'ICR-CTSU;

2. Storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi prima dell'ingresso nello studio;
3. I pazienti con neuropatia di grado ≥2, come definito dai Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 (CTCAE v5.0) del National Cancer Institute (NCI) saranno valutati caso per caso previa consultazione con l'IC o Ricercatore coordinatore;
4. Chirurgia maggiore (escluse le procedure minori, ad es. posizionamento dell'accesso vascolare) entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante prima di iniziare il trattamento di prova.
5. Uso di qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
6. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento di prova è di 5 settimane;
7. Uso concomitante di note forti (es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderata (es. bosentan, efavirenz, modafinil) induttori del CYP3A. Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento di prova è di 5 settimane;
8. Trasfusioni di sangue intero negli ultimi 4 mesi prima dell'inizio del trattamento di prova (sono accettabili trasfusioni di globuli rossi concentrati e di piastrine, senza trasfusioni di sangue o eritropoietina negli ultimi 28 giorni prima dell'ingresso nello studio);
9. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisolone o un corticosteroide equivalente.
10. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento di prova.
11. Conferma che nessuno dei criteri di esclusione della registrazione di prova elencati nella Sezione 5.3.2 è soddisfatto.