Испытание PHOENIX DDR/Anti-PD-L1: предоперационное окно возможностей и послеоперационное адъювантное исследование биомаркеров ингибирования ответа на повреждение ДНК и/или иммунотерапия анти-PD-L1 у пациентов с резидуальным тройным негативным раком молочной железы, резистентным к неоадъювантной химиотерапии (PHOENIX)

Критерии включения для регистрации исследования:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) для регистрации исследования;
2. Возраст ≥18 лет;
3. Гистологически подтвержденный инвазивный тройной негативный рак молочной железы (TNBC). TNBC определяется как ER-отрицательный, PgR-отрицательный (ER и PgR-отрицательный по шкале Allred 0/8, 1/8 или 2/8 или окрашивание в <1% раковых клеток) или отсутствие PgR и HER2-отрицательный (иммуногистохимия 0/ 1+ или отрицательная гибридизация in situ), как определено в местной лаборатории и записано в истории болезни пациента;
4. Плановое радикальное хирургическое лечение после не менее 6 циклов неоадъювантной химиотерапии (НАХТ);
5. Рентгенологически измеряемая опухолевая масса, поддающаяся оценке для введения новых отчетливых рентгеноконтрастных маркеров и повторных биопсий по стандарту промежуточной оценки метода визуализации NACT (МРТ или УЗИ); или клинически считается, что его диаметр > 5 см (T3);
6. Восточная онкологическая кооперативная группа (ECOG) — 0–1;
7. Считается достаточно годным для хирургического лечения рака молочной железы;
8. Считается пригодным для завершения не менее 2 недель предоперационного пробного лечения в WOP;
9. Пациенты должны быть пригодны для обязательной исходной биопсии перед лечением, выполняемой в День -1 или 1 окна возможностей (WOP), и биопсии после лечения, выполняемой в 14-й день WOP. Зарегистрированные пациенты, к которым обращаются для включения в исследование, должны будут дать согласие на биопсию до и после лечения WOP. Если проведение биопсии после подачи заявки на участие в испытании будет сочтено небезопасным, пациент не будет иметь права на регистрацию в испытании.
10. Пациенты с клинической стадией II заболевания или клиническим подозрением на метастатическое заболевание должны пройти исследования по определению стадии в соответствии со стандартом медицинской помощи, чтобы исключить метастатическое заболевание (поражение подмышечных лимфатических узлов или внутренних молочных желез не будет рассматриваться как свидетельство метастатического заболевания);
11. Пациенты со стадией III заболевания должны пройти исследования по определению стадии в соответствии со стандартом лечения в любой момент после постановки диагноза, но до регистрации исследования, чтобы исключить метастатическое заболевание (поражение подмышечных лимфатических узлов или внутренних молочных узлов не будет рассматриваться как свидетельство метастатического заболевания), даже если бессимптомный.
12. Пациенты с предыдущим инвазивным раком (включая рак молочной железы) имеют право на участие, если лечение было завершено более чем за 5 лет до регистрации исследования и нет признаков рецидива заболевания;
13. Отсутствие каких-либо психологических, семейных, социологических или географических условий, потенциально препятствующих соблюдению протокола исследования и графика последующего наблюдения; эти состояния следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании;
14. Пациенты должны быть а) хирургически стерильны (т. е. если женщина перенесла гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию; если мужчина перенес двустороннюю орхидэктомию); б) иметь стерилизованного единственного партнера; или c) находиться в постменопаузе; или d) должны согласиться практиковать полное/настоящее воздержание; или e) использовать две высокоэффективные формы контрацепции в комбинации в течение периода пробного лечения и быть готовым делать это в течение 3 месяцев после окончания пробного лечения. Пожалуйста, обратитесь к разделу 6.4 «Руководство по образу жизни» для определения полного/истинного воздержания и приемлемых негормональных и гормональных методов контроля над рождаемостью для исследования.

Постменопауза определяется по крайней мере одним из следующих критериев:

1. Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
2. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне для женщин в возрасте до 50 лет, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Обратите внимание: при отсутствии аменореи в течение 1 года однократного измерения ЛГ и/или ФСГ недостаточно.
3. Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
4. Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом >1 года после последней менструации
5. Хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или двусторонняя овариэктомия)

Критерии исключения для регистрации испытания:

1. Окончательные доказательства метастатического заболевания (вовлечение подмышечных лимфатических узлов или внутренних молочных желез не будет рассматриваться как свидетельство метастатического заболевания);
2. Пациенты с двусторонней опухолью;

3. Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования в течение последних 5 лет до регистрации исследования, за исключением:

   1. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания;
   2. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания;
4. Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС)/острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ;
5. Тяжелое сопутствующее заболевание, инфекция или сопутствующая патология, которые, по мнению местного исследователя, делают пациента непригодным для регистрации в исследовании;
6. ЭКГ покоя с интервалом QTc > 470 мс для женщин и > 450 мс для мужчин в 2 или более временных точках в течение 24 часов, факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT;
7. Диагноз атаксия-телеангиэктазия;
8. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, введенное перорально;
9. Пациенты, получающие формальную антикоагулянтную терапию (включая варфарин, новые пероральные антикоагулянты и НМГ).
10. Пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, влияющими на всасывание (например, гастрэктомия, активная язвенная болезнь в течение последних 3 мес);
11. История судорог или любое состояние, которое может предрасполагать к судорогам.
12. Другое незлокачественное системное заболевание, которое исключает пробное лечение или необходимое последующее наблюдение;
13. Беременные или кормящие грудью;
14. Предшествующее воздействие ингибитора ATR (включая AZD6738), ингибитора PARP (включая олапариб), иммунотерапии анти-PD-1 или анти-PDL1 (включая дурвалумаб);
15. Любое другое заболевание (заболевания), психическое состояние, метаболическая дисфункция или данные медицинского осмотра или результаты клинических лабораторных анализов, которые, по мнению исследователей, могут вызвать обоснованные подозрения в отношении заболевания или состояния, противопоказающего использование пробного лечения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в испытании, который может повлиять на интерпретацию результатов или сделать данное испытание неприемлемым для пациента;
16. Пациенты с известной гиперчувствительностью к пробным препаратам или любым вспомогательным веществам продуктов;
17. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови (dUCBT);

18. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника (например, колит или болезнь Крона), дивертикулит (за исключением дивертикулеза), системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Исключениями из этого критерия являются:

    1. Пациенты с витилиго или алопецией;
    2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабилен при заместительной гормональной терапии;
    3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии;
    4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет до регистрации исследования могут быть включены, но только после консультации с КИ или координационным исследователем;
    5. Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой;
19. Активная инфекция, включая туберкулез (ТБ) (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на ТБ в соответствии с местной практикой), гепатит В (ВГВ; известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С ( HCV) или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ; положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
20. Пациенты с неинфекционным пневмонитом в анамнезе.

Критерии включения для участия в пробной версии:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) для участия в испытании;
2. Остаточное заболевание подтверждается наличием как минимум одного жизнеспособного очага заболевания размером ≥ 2 см при МРТ-сканировании с динамическим контрастным усилением, специфичном для исследования, которое проводится через 1 неделю после 1-го дня последнего цикла NACT.
3. Восстановление после всех острых нежелательных явлений предшествующей NACT до исходного уровня или степени NCI CTCAE ≤1, за исключением алопеции. Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой в результате пробного лечения не обоснованно ожидается, могут быть включены только после консультации с КИ или координационным исследователем.

4. Пациенты должны иметь адекватную гематологическую, почечную и печеночную функцию в соответствии с:

   • Гемоглобин (Hb) ≥ 10 г/дл (≥ 100 г/л) без переливания крови или эритропоэтина в течение последних 28 дней
   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (≥ 1,5 x 109/л)
   • Количество тромбоцитов ≥100 000/мм3 (≥ 100 x 109/л)
   • Общий билирубин ≤ 1,5 x установленный верхний предел нормы (ВГН)
   • Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x ВГН учреждения
   • Расчетный клиренс креатинина ≥51 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта-Голта (см. Приложение 4) или на основе 24-часового анализа мочи.
5. Женщины детородного возраста должны иметь подтвержденный менструальный цикл и отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность до включения в исследование. Это должно быть повторено, если применимо, чтобы убедиться, что отрицательный тест на беременность выполнен в течение 3 дней до начала пробного лечения (или в день запланированного лечения для когорты C).
6. Подтверждение того, что все критерии включения пробной регистрации остаются удовлетворенными.

Критерии исключения для участия в пробной версии:

1. История клинически значимого или неконтролируемого сердечно-сосудистого заболевания, включая:

   • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование;
   • Неконтролируемая стенокардия в течение 3 месяцев до включения в исследование;
   • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или пациенты с застойной сердечной недостаточностью класса III или IV в анамнезе в анамнезе, за исключением случаев, когда эхокардиограмма (ЭХО) или мультистрочное сканирование (MUGA) были выполнены в течение 3 за несколько месяцев до включения в исследование приводит к тому, что фракция выброса левого желудочка составляет 45%;
   • Клинически значимые желудочковые аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, torsades de pointes);
   • Блокада сердца Мобитц II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора;
   • Постоянные признаки гипотензии, о чем свидетельствует систолическое артериальное давление <90 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) до участия в испытании;
   • Постоянные признаки брадикардии, о чем свидетельствует частота сердечных сокращений < 50 ударов в минуту на ЭКГ до включения в исследование;
   • Постоянные признаки неконтролируемой артериальной гипертензии, на которые указывает систолическое артериальное давление > 170 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. до включения в исследование.

   Пациенты с любым из вышеперечисленных сердечных заболеваний в анамнезе, признанным местным исследователем клинически незначимым, должны быть уведомлены исследовательской группе в ICR-CTSU;

2. Потеря сознания или транзиторная ишемическая атака в анамнезе в течение 12 месяцев до участия в испытании;
3. Пациенты с невропатией ≥2 степени, как это определено в Общих терминологических критериях нежелательных явлений версии 5.0 (CTCAE v5.0) Национального института рака (NCI), будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с CI или следователь-координатор;
4. Крупная хирургия (за исключением мелких процедур, т.е. установка сосудистого доступа) в течение 2 недель до участия в испытании. Пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции до начала пробного лечения.
5. Использование любого исследуемого агента в течение 30 дней до начала пробного лечения.
6. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом пробного лечения составляет 5 недель;
7. Одновременный прием известных сильных (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой продырявленный) или умеренной (например. бозентан, эфавиренц, модафинил) индукторы CYP3A. Требуемый период вымывания перед началом пробного лечения составляет 5 недель;
8. Переливание цельной крови за последние 4 месяца до начала пробного лечения (приемлемы переливания эритроцитарной массы и тромбоцитов, без переливания крови или эритропоэтина за последние 28 дней до включения в исследование);
9. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до начала пробного лечения, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/день преднизолона или эквивалентного кортикостероида.
10. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до начала пробного лечения.
11. Подтверждение того, что ни один из критериев исключения из пробной регистрации, перечисленных в Разделе 5.3.2, не соблюдается.