人工膝関節全置換術における抗線維素溶解薬（トラネキサム酸）の免疫調節効果

抗線維素溶解薬であるトラネキサム酸 (TRAXA) の投与は、術後早期に一次線維素溶解をブロックし、したがって出血をブロックします。 外傷と同様に重要な外科手術は、血栓の生成 (一次および二次止血) とその溶解 (線溶) の間で同様の動的恒常性メカニズムを開始します。 抗線溶薬は、さまざまな病因の線維素溶解が加速している患者に最初に使用されます。 しかし、それらは、適切な外科的技術を使用して、通常の線維素溶解を伴う重大な外科手術を受けた患者の出血を減らすのに効果的であることが証明されています.

薬物動態研究では、最大の線維素溶解活性が切開後 6 時間存在し、膝関節および股関節全置換術では 18 時間持続することが示されています。 人工股関節全置換術（THA）および膝関節全置換術（TKA）のオプションの整形外科手術でトラネキサム酸を投与すると、術後の出血が減少し、術後の自己血の量と量も減少します。

無作為化プラセボ対照試験 CRAS-2 は、トラネキサム酸を外傷後 8 時間以内に早期に投与すると、外傷を負った成人患者または重大な出血のリスクがある患者に致死率が低下することを検証しました。 .

トラネキサム酸は、フィブリンへの結合に不可欠なプラスミノーゲン分子のリジン結合部位をブロックするアミノ酸であるリジンの合成誘導体です。 このメカニズムは、フィブリンにも結合するプラスミノーゲン活性化因子を介してプラスミノーゲン活性化を阻害します。 したがって、それはプラスミノーゲンからプラスミンへの変換を防ぎます。プラスミンは、安定した血餅の不可欠な要素であるフィブリンの溶解に不可欠です。 第二の重要な抗線維素溶解効果は、プラスミノーゲンからの変換によってすでに形成されている遊離プラスミン分子上のリジン結合部位を遮断することです。 これによりフィブリンへの結合が阻害され、TRAXA-プラスミン複合体はα-2-アンチプラスミンとα-2-マクログロブリンによって急速に不活性化されます。 生物学的半減期は約 2 ～ 3 時間です。

生物のトラウマは、免疫反応を引き起こします。 初期の免疫反応は損傷部位で起こり、炎症と呼ばれます。 炎症反応は、マクロファージ (単球から発生し、単核食細胞系の一部である白血球の一種) の複雑な相互作用によって特徴付けられます。免疫機能 - 外来物質に対する防御 - 抗原、およびそれらが分泌するインターロイキン - IL1、IL-2、TNF) および樹状細胞 (抗原提示細胞) を介した炎症の調節。その結果としてサイトカインが放出されます。 (インターロイキン - 細胞間の相互作用を調節する糖タンパク質) およびケモカイン (サイトカイン群の小さなタンパク質 - 走化性、細胞移動を誘導することができる)、および好中球、単球、および間葉系幹細胞 (情報を含まない、細胞内に位置する細胞) の活性化脂肪組織、軟骨および筋肉組織)。

損傷部位の初期炎症反応が十分に強い場合、全身性炎症反応症候群（SIRS）と呼ばれる全身性炎症反応に発展します。これは、感染源が証明されていない全身の炎症反応を意味します。 SIRS の診断基準は次のとおりです。心拍数が 90 bpm を超える。体温が 36°C 未満または 38°C を超える;頻呼吸、毎分 20 回以上の呼吸数、または血中の二酸化炭素分圧が 4.3 kPa (32 mm Hg) 未満。白血球、白血球の数は、1 mm³ あたり 4.000 細胞未満、または 1 mm³ あたり 12.000 細胞を超えます。または未熟な好中球の 10% 以上の存在。 破壊的な免疫学的炎症カスケードは、治癒を妨げたり遅らせたりする可能性があります。

同時に、代償性抗炎症反応症候群 (CARS) が開始されます。これには、免疫学的恒常性を再確立することを目的とした免疫応答が含まれます。 刺激に対する単球のサイトカイン応答の低下。単球上の抗原提示受容体（ヒト白血球抗原またはHLA）の数の減少。抗炎症性サイトカインであるIL-10レベルの上昇。リンパ球アポトーシス (T 細胞);リンパ球の機能不全、すなわち増殖の減少; Th1 炎症誘発性サイトカイン産生の減少 (制御性 T リンパ球によって促進される Th2 表現型へのホメオスタシスのシフト)。 臨床的には、皮膚アレルギー、低体温症、白血球減少症として現れます。 追加の基準には、C反応性タンパク質、乳酸および高血糖のレベルの上昇が含まれます。 免疫抑制反応が持続すると、感染症が発生する可能性が高まり、感染に対する防御ができなくなり、敗血症、多臓器不全、および死に至る可能性があります。

SIRS と CARS の両方の用語に含まれる幅広い臨床的および実験的基準により、それらは外傷に対する免疫反応を説明するのに最適な用語ではなく、新しい用語が導入されました - 外傷後免疫抑制 (PTI) は、免疫細胞の変化 (好中球増加、単球増加、間葉系間質細胞数の増加、単球での HLA-DR 発現の低下、ナチュラル キラー (NK) 細胞の機能低下、リンパ球アポトーシスの増加、ホメオスタシスの Th2 へのシフトTreg リンパ球によって促進される表現型 - CD4+CD25+CD127-);さまざまなサイトカイン (抗炎症性サイトカイン) の産生レベルの変化: IL-10、IL-4;抗炎症性サイトカイン: IL-6;炎症誘発性サイトカイン IL-2、TNF-α、IFN-γ);補体系の活性化（第VII因子によるC5aおよびC3a - 細胞損傷によって活性化される組織因子系）。

心的外傷後の免疫抑制は、輸血、出血、ストレス、重大な外科手術、免疫抑制薬によって悪化する可能性があります。

この研究では、Treg リンパ球 CD4+CD25+CD127- が獲得免疫と自然免疫の制御に重要な役割を果たしていることが示されています (全 CD4+ リンパ球の 6-8% を構成)。

Treg リンパ球の正常な機能は、自身の抗原に対する T 細胞応答の抑制です。

出血を止めることは、貧血の発生を防ぐだけでなく、心的外傷後免疫抑制 (PTI) の発症につながる血液製剤の輸血の必要性を防ぎます。

PTI メカニズムを理解した上で患者の免疫状態をモニタリングすることで、事前に計画された手順 (出血、貧血の予防、輸血の回避) および/または免疫療法 (薬物および栄養剤) による免疫状態のタイムリーかつ個別の調整が可能になり、それによって予防することができます。感染症などの合併症の発生。 感染症は敗血症や多臓器不全を引き起こし、最終的には患者を死に至らしめる可能性があります。

この研究では、Treg リンパ球 CD4+CD25+CD127- が獲得免疫と自然免疫の制御に重要な役割を果たしていることが証明されています (すべての CD4+ リンパ球の 6 ～ 8% を占めます)。

Treg リンパ球の正常な機能は、自身の抗原に対する T 細胞応答の抑制です。

制御性リンパ球には主に 2 つのタイプがあります。主に胸腺で発生する天然の Treg と、サイトカイン、抗原提示細胞、または免疫抑制薬にさらされた後に末梢で発生する誘導性 Treg です。 これら 2 つのリンパ球 Treg 集団を in vivo で区別することは困難な場合があります。 それにもかかわらず、感染のさまざまな段階でさまざまな規制が必要になることが知られています。 自然免疫応答によって引き起こされる急性感染、組織損傷、炎症は限定的です。つまり、天然の Treg リンパ球を介して局所的に制御されます。 このメカニズムは、誘導性 Treg リンパ球の活性化を引き起こします。

1995 年に初めて、CD4+ T リンパ球の抑制は、CD4+ CD25+ 発現を伴う低 T 細胞集団によって引き起こされることが報告されました。 天然の Treg リンパ球は、CD4+ T 細胞集団に属する以外に、CD25+ 受容体、IL-2 の α 受容体鎖、および腫瘍壊死因子受容体である細胞傷害性 T リンパ球抗原 4 (CTLA 4) の受容体を持っています。 (TNF) ですが、転写因子 FoxP3 (FoxP3 遺伝子でコードされる転写因子) の発現によって活性化 T 細胞とは異なります。 インターロイキン 7 の α 鎖受容体である CD 127lo の発現により、フローサイトメトリーを介して活性化 T リンパ球から Treg リンパ球を区別することができます。 CD25+CD127lo 細胞の数は、末梢血中の CD25+FoxP3+ 細胞の数と相関しています。

さまざまな研究によると、3 色フローサイトメトリーを適用すると、末梢血中の Treg リンパ球の割合が 6.35% から 8.34% にわずかに変動することが示されています。

Treg リンパ球を使用して調節を達成するさまざまなメカニズムがあります。 IL-10 および Treg 細胞での CTLA4 の発現は、アミノ酸トリプトファンを分解する APC の酵素インドールアミン 2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) を誘導し、この欠乏は T 細胞の活性化を阻害し、T 細胞アポトーシスを誘導します。 Treg リンパ球はまた、単球のアポトーシスを誘導し、単球上の HLA-DR の発現低下に影響を与え、自然免疫応答に直接影響を与えます。

外傷における Treg 細胞の上昇した抑制活性は、健康な集団と比較して、最大 7 日間、保護的な Th1 応答を防ぎます。