Immunomodulujące działanie antrifibrynolitycznego (kwasu traneksamowego) w całkowitej alloplastyce stawu kolanowego

Podanie kwasu traneksamowego (TRAXA), środka antyfibrynolitycznego, blokuje pierwotną fibrynolizę, a tym samym krwotok we wczesnym okresie pooperacyjnym. Istotne operacje chirurgiczne, jak również uraz, inicjują podobny dynamiczny mechanizm homeostatyczny pomiędzy powstaniem skrzepu (pierwotna i wtórna hemostaza) a jego rozpuszczeniem (fibrynoliza). Leki antyfibrynolityczne są początkowo stosowane u pacjentów z przyspieszoną fibrynolizą różnych patogenów. Udowodniono jednak ich skuteczność w zmniejszaniu krwotoku u pacjentów, którzy przeszli poważne operacje chirurgiczne z prawidłową fibrynolizą, z zastosowaniem odpowiedniej techniki operacyjnej.

Badanie farmakokinetyczne wykazało, że szczytowa aktywność fibrynolityczna jest obecna przez 6 godzin po nacięciu i utrzymuje się przez 18 godzin po całkowitej alloplastyce stawu kolanowego i biodrowego. Podanie kwasu traneksamowego w opcjonalnym zabiegu ortopedycznym alloplastyki stawu biodrowego (THA) i kolanowego (TKA) zmniejsza częstość krwotoków pooperacyjnych oraz zmniejsza liczbę i objętość pooperacyjnej autologicznej krwi.

Randomizowane, kontrolowane placebo badanie CRAS-2 potwierdziło, że wczesne pourazowe podanie kwasu traneksamowego, w ciągu 8 godzin po urazie, u dorosłych pacjentów z urazami lub u pacjentów z ryzykiem znacznego krwotoku zmniejsza śmiertelność .

Kwas traneksamowy jest syntetyczną pochodną lizyny, aminokwasu blokującego miejsca wiązania lizyny w cząsteczce plazminogenu, które są niezbędne do jej wiązania z fibryną. Mechanizm ten hamuje aktywację plazminogenu poprzez aktywator plazminogenu, który również wiąże się z fibryną. W ten sposób zapobiega przemianie plazminogenu w plazminę, która jest niezbędna do rozpuszczania fibryny, integralnego elementu stabilnego skrzepu. Drugim ważnym działaniem antyfibrynolitycznym jest blokowanie miejsc wiązania lizyny na wolnej cząsteczce plazminy, która już powstała w wyniku konwersji z plazminogenu. To hamuje jego wiązanie z fibryną, a kompleks TRAXA-plazmina jest szybko inaktywowany przez α-2-antyplazminę i α-2-makroglobulinę. Biologiczny okres półtrwania wynosi około 2-3 godzin.

Uraz w organizmie uruchamia odpowiedź immunologiczną. Początkowa reakcja immunologiczna pojawia się w miejscu urazu i nazywana jest stanem zapalnym. Odpowiedź zapalna charakteryzuje się złożoną interakcją makrofagów (rodzaj leukocytów wywodzących się z monocytów i wchodzących w skład systemu fagocytów jednojądrzastych, którego głównym zadaniem jest fagocytoza, czyli usuwanie ciał obcych z organizmu, przeprowadzanie funkcja immunologiczna – obrona przed materiałem obcym – antygenami i regulacja stanu zapalnego poprzez wydzielane przez nie interleukiny – IL1, IL-2,TNF) i komórki dendrytyczne (komórki prezentujące antygen), czego konsekwencją jest uwolnienie cytokin (interleukiny – glikoproteiny regulujące interakcje między komórkami) i chemokiny (małe białka z grupy cytokin – zdolne do indukowania chemotaksji, migracji komórek) oraz aktywacja neutrofili, monocytów i mezenchymalnych komórek macierzystych (komórek niezawierających żadnej informacji, zlokalizowanych w tkanki tłuszczowej, chrzęstnej i mięśniowej).

Jeśli początkowa reakcja zapalna w miejscu urazu jest wystarczająco silna, rozwinie się ona w ogólnoustrojową odpowiedź zapalną, zwaną zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS), która implikuje reakcję zapalną całego organizmu bez udowodnionego źródła infekcji. Kryteria rozpoznania SIRS to: częstość akcji serca powyżej 90 uderzeń na minutę; temperatura ciała niższa niż 36°C lub wyższa niż 38°C; tachypnoe, częstość oddechów większa niż 20 oddechów na minutę lub ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla we krwi niższe niż 4,3 kPa (32 mm Hg); liczba białych krwinek, leukocytów, mniejsza niż 4.000 komórek w 1 mm³ lub większa niż 12.000 komórek w 1 mm³; lub obecność ponad 10% niedojrzałych neutrofili. Destrukcyjna immunologiczna kaskada zapalna może zapobiegać lub opóźniać gojenie.

Jednocześnie inicjowany jest zespół wyrównawczej odpowiedzi przeciwzapalnej (CARS), który obejmuje odpowiedź immunologiczną mającą na celu przywrócenie homeostazy immunologicznej. Charakteryzuje się: zmniejszoną odpowiedzią cytokinową monocytów na stymulację; zmniejszona liczba receptorów prezentujących antygen (antygeny ludzkich leukocytów lub HLA) na monocytach; podwyższony poziom IL-10, cytokiny przeciwzapalnej; apoptoza limfocytów (komórki T); dysfunkcja limfocytów, tj. zmniejszona proliferacja; zmniejszona produkcja cytokin prozapalnych Th1 (przesunięcie homeostazy w kierunku fenotypu Th2 ułatwione przez regulatorowe limfocyty T). Klinicznie objawia się alergią skórną, hipotermią i leukopenią. Dodatkowe kryteria obejmują podwyższone poziomy białek C-reaktywnych, mleczanów i hiperglikemię. Utrzymująca się odpowiedź immunosupresyjna może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia infekcji i brak możliwości obrony przed infekcją, co może skutkować rozwojem posocznicy, niewydolności wielonarządowej i zgonem.

Ze względu na szerokie kryteria kliniczne i laboratoryjne, które obejmują zarówno terminy SIRS, jak i CARS, nie są one najlepszymi terminami do opisu odpowiedzi immunologicznej na uraz, w związku z czym wprowadzono nowy termin – immunosupresja pourazowa (PTI), charakteryzująca się poprzez: zmianę na komórkach immunologicznych (neutrofilia, monocytoza, zwiększona liczba mezenchymalnych komórek zrębowych, zmniejszona ekspresja HLA-DR na monocytach, zmniejszona funkcja komórek NK, zwiększona apoptoza limfocytów, przesunięcie homeostazy w kierunku Th2 fenotyp wspomagany przez limfocyty Treg - CD4+CD25+CD127-); zmiana poziomu produkcji różnych cytokin (cytokin przeciwzapalnych): IL-10, IL-4; cytokiny przeciwzapalne i prozapalne: IL-6; cytokiny prozapalne IL-2, TNF-α, IFN-γ); aktywacja układu dopełniacza (C5a i C3a przez czynnik VII - system czynnika tkankowego, aktywowany przez uszkodzenie komórek).

Immunosupresja pourazowa może być pogłębiona przez transfuzję, krwotok, stres, poważną operację chirurgiczną i leki immunosupresyjne.

Badania wykazały, że limfocyty Treg CD4+CD25+CD127- odgrywają ważną rolę w kontrolowaniu odporności nabytej i wrodzonej (stanowią 6-8% wszystkich limfocytów CD4+).

Normalną funkcją limfocytów Treg jest tłumienie odpowiedzi limfocytów T na własne antygeny.

Zatamowanie krwotoku zapobiega wystąpieniu niedokrwistości, a także konieczności przetaczania preparatów krwiopochodnych, co prowadzi do rozwoju zespołu immunosupresji pourazowej (PTI).

Monitorowanie stanu immunologicznego pacjentów ze zrozumieniem mechanizmu PTI może umożliwić szybką i indywidualną modulację stanu immunologicznego za pomocą wcześniej zaplanowanych procedur (zapobieganie krwotokom, niedokrwistości, unikanie transfuzji) i/lub immunoterapii (leki i składniki odżywcze), a tym samym zapobiegać wystąpienia powikłań, takich jak infekcje. Zakażenia mogą prowadzić do posocznicy i niewydolności wielonarządowej, a ostatecznie mogą być śmiertelne dla pacjenta.

Badania wykazały, że limfocyty Treg CD4+CD25+CD127- odgrywają ważną rolę w kontrolowaniu odporności nabytej i wrodzonej (stanowią 6-8% wszystkich limfocytów CD4+).

Normalną funkcją limfocytów Treg jest tłumienie odpowiedzi limfocytów T na własne antygeny.

Istnieją dwa główne typy limfocytów regulatorowych: naturalne Treg, które rozwijają się głównie w grasicy, oraz indukowane Treg, które powstają na obwodzie po ekspozycji na cytokiny, komórki prezentujące antygen lub leki immunosupresyjne. Rozróżnienie tych dwóch populacji limfocytów Treg może być trudne in vivo. Wiadomo jednak, że różne stadia infekcji wymagają różnych regulacji. Ostra infekcja, uszkodzenie tkanek, stan zapalny wywołany wrodzoną odpowiedzią immunologiczną jest ograniczony, tj. kontrolowany lokalnie przez naturalne limfocyty Treg. Mechanizm ten wyzwala aktywację indukowalnych limfocytów Treg.

Po raz pierwszy w 1995 roku opisano, że supresja limfocytów T CD4+ jest spowodowana niską populacją limfocytów T z ekspresją CD4+ CD25+. Naturalne limfocyty Treg, oprócz przynależności do populacji limfocytów T CD4+, posiadają receptor CD25+, łańcuch receptora α dla IL-2 oraz receptor dla cytotoksycznego antygenu limfocytarnego T 4 (CTLA 4), receptora czynnika martwicy nowotworów (TNF), ale różni się od aktywowanych komórek T ekspresją czynnika transkrypcyjnego FoxP3 (czynnik transkrypcyjny kodowany genem FoxP3). Ekspresja CD 12710, receptora łańcucha α dla interleukiny 7, umożliwia nam różnicowanie limfocytów Treg od aktywowanych limfocytów T za pomocą cytometrii przepływowej. Liczba komórek CD25+CD127lo koreluje z liczbą komórek CD25+FoxP3+ we krwi obwodowej.

Z różnych badań wynika, że ​​zastosowanie 3-kolorowej cytometrii przepływowej wykazuje niewielkie zróżnicowanie odsetka limfocytów Treg we krwi obwodowej od 6,35% do 8,34%.

Istnieje szereg różnych mechanizmów, które osiągają regulację za pomocą limfocytów Treg: długotrwała interakcja z komórkami dendrytycznymi (DC), modulując w ten sposób funkcję komórek prezentujących antygen (APC), wytwarzanie cytokiny przeciwzapalnej, IL-10 i ekspresja CTLA4 na komórkach Treg, która indukuje w APC enzym 2,3-dioksygenazy indoloaminy (IDO), który rozkłada aminokwas tryptofan, którego brak hamuje aktywację komórek T i indukuje apoptozę komórek T. Limfocyty Treg indukują również apoptozę monocytów oraz wpływają na niższą ekspresję HLA-DR na monocytach przez co bezpośrednio wpływają na wrodzoną odpowiedź immunologiczną.

Podwyższona, supresyjna aktywność komórek Treg w urazach uniemożliwia ochronną odpowiedź Th1 nawet do 7 dni w porównaniu z populacją zdrową.