Den immunmodulerande effekten av antrifibrinolytika (tranexaminsyra) vid total knäprotesplastik

Administreringen av tranexamsyran (TRAXA), ett antifibrinolytikum, blockerar primär fibrinolys, och därmed blödningen, i den tidiga postoperativa perioden. Betydande kirurgiska operationer, såväl som trauma, initierar en liknande dynamisk homeostatisk mekanism mellan skapandet av en propp (primär och sekundär hemostas) och dess upplösning (fibrinolys). Antifibrinolytika används initialt hos patienter med en accelererad fibrinolys av olika patogener. De har dock visat sig vara effektiva för att minska blödningar hos patienter som har genomgått betydande kirurgiska operationer med normal fibrinolys, med användning av en lämplig kirurgisk teknik.

En farmakokinetisk studie har visat att maximal fibrinolytisk aktivitet är närvarande i 6 timmar efter snittet och den kvarstår i 18 timmar vid total knä- och höftprotes. Administrering av tranexamsyran vid valfri ortopedisk kirurgi av total höft (THA) och knäprotes (TKA) artroplastik minskar den postoperativa blödningen, såväl som antalet och volymen av det postoperativa autologa blodet.

En randomiserad, placebokontrollerad studie CRAS-2 har validerat att tidig posttraumatisk administrering av tranexamsyra, inom 8 timmar efter skadan, hos vuxna patienter med trauma eller hos patienter med risk för betydande blödningar, minskar dödlighetsfrekvensen .

Tranexamsyran är ett syntetiskt derivat av lysin, en aminosyra som blockerar lysinbindningsställen i plasminogenmolekylen som är väsentliga för dess bindning till fibrin. Denna mekanism hämmar plasminogenaktiveringen via en plasminogenaktivator som också binder till fibrin. Således förhindrar det omvandlingen av plasminogen till plasmin, vilket är väsentligt för fibrinupplösning, den integrerade delen av en stabil koagel. Den andra viktiga antifibrinolytiska effekten är att blockera lysinbindningsställena på den fria plasminmolekylen som redan har bildats genom omvandlingen från plasminogenet. Detta hämmar dess bindning till fibrin, och TRAXA-plasminkomplexet inaktiveras snabbt med α-2-antiplasmin och α-2-makroglobulin. Biologisk halveringstid är cirka 2-3 timmar.

Ett trauma i organismen utlöser det immunologiska svaret. Den initiala immunologiska reaktionen inträffar vid platsen för skadan, och det kallas en inflammation. Det inflammatoriska svaret kännetecknas av en komplex interaktion mellan makrofager (en typ av leukocyter som utvecklas från monocyter och är en del av det mononukleära fagocytsystemet, vars huvuduppgift är fagocytos, dvs. eliminering av främmande material från organismen, utför immunologisk funktion - försvaret mot främmande materiel - antigener, och regleringen av inflammationen via interleukiner som de utsöndrar - IL1, IL-2, TNF) och dendritiska celler (antigenpresenterande celler), vars konsekvens är frisättningen av cytokiner (interleukiner - glykoproteiner som reglerar interaktioner mellan celler) och kemokin (små proteiner från cytokingruppen - kan inducera kemotaxi, cellmigration), och aktiveringen av neutrofiler, monocyter och mesenkymala stamceller (celler som inte innehåller någon information, som finns i fettvävnaden, brosk- och muskelvävnaden).

Om det initiala inflammatoriska svaret vid platsen för skadan är tillräckligt starkt kommer det att utvecklas till ett systemiskt inflammatoriskt svar, kallat systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom (SIRS), vilket innebär en inflammatorisk reaktion i hela kroppen utan en bevisad infektionskälla. Kriterierna för diagnos av SIRS är: hjärtfrekvens högre än 90 slag per minut; kroppstemperatur lägre än 36°C eller högre än 38°C; takypné, andningsfrekvens högre än 20 andetag per minut eller partialtrycket av koldioxid i blodet lägre än 4,3 kPa (32 mm Hg); antalet vita blodkroppar, leukocyter, lägre än 4 000 celler i 1 mm³ eller högre än 12 000 celler i 1 mm³; eller närvaron av mer än 10 % av omogna neutrofiler. En destruktiv immunologisk inflammatorisk kaskad kan förhindra eller fördröja läkning.

Samtidigt initieras det kompensatoriska antiinflammatoriska responssyndromet (CARS), vilket inkluderar det immunologiska svaret med syftet att återupprätta den immunologiska homeostasen. Den kännetecknas av: ett minskat cytokinsvar hos monocyter på stimuleringen; ett minskat antal antigenpresenterande receptorer (humana leukocytantigener eller HLA) på monocyter; en ökad nivå av IL-10, ett antiinflammatoriskt cytokin; lymfocytapoptos (T-celler); lymfocytdysfunktion, dvs minskad proliferation; minskad Th1-proinflammatorisk cytokinproduktion (en förändring i homeostas mot Th2-fenotypen som underlättas av de regulatoriska T-lymfocyterna). Det manifesterar sig kliniskt som hudallergi, hypotermi och leukopeni. Ytterligare kriterier inkluderar förhöjda nivåer av C-reaktiva proteiner, laktater och hyperglykemi. Om det immunsuppressiva svaret kvarstår, kan det öka risken för att en infektion uppstår och oförmågan att försvara sig mot infektionen, vilket kan resultera i utveckling av sepsis, multipel organsvikt och död.

På grund av de breda kliniska och laboratoriekriterier som både SIRS- och CARS-termerna inkluderar, är de inte de bästa termerna för att beskriva det immunologiska svaret på ett trauma, och en ny term har introducerats - den posttraumatiska immunsuppressionen (PTI), karakteriserad av: en förändring av de immunologiska cellerna (neutrofili, monocytos, ökat antal mesenkymala stromaceller, minskat uttryck av HLA-DR på monocyter, minskad funktion av naturliga mördarceller (NK), ökad lymfocytapoptos, en förskjutning av homoeostas mot Th2 fenotyp som underlättas av Treg-lymfocyter - CD4+CD25+CD127-); en förändring i produktionsnivåer av olika cytokiner (antiinflammatoriska cytokiner): IL-10, IL-4; anti- och pro-inflammatorisk cytokin: IL-6; pro-inflammatoriska cytokiner IL-2, TNF-a, IFN-y); aktiveringen av komplementsystemet (C5a och C3a via faktor VII - vävnadsfaktorsystem, aktiverat av cellskada).

Posttraumatisk immunsuppression kan förvärras av transfusion, blödning, stress, betydande kirurgiska ingrepp och immunsuppressiva läkemedel.

Forskningen har visat att Treg-lymfocyter CD4+CD25+CD127- har en viktig roll i att kontrollera den förvärvade och medfödda immuniteten (som omfattar 6-8% av alla CD4+-lymfocyter).

Treg-lymfocyternas normala funktion är undertryckandet av T-cellssvaret mot dess egna antigener.

Att stoppa blödning förhindrar uppkomsten av anemi, liksom behovet av transfusion av blodprodukter, vilket leder till utveckling av posttraumatisk immunsuppression (PTI).

Att övervaka patienters immunologiska status med förståelse för PTI-mekanismen kan möjliggöra snabb och individuell modulering av immunologisk status med förplanerade procedurer (förebygga blödning, anemi, undvika transfusion) och/eller immunterapi (läkemedel och näringsämnen) och därigenom förhindra förekomsten av komplikationer, såsom infektioner. Infektioner kan resultera i sepsis och multipelorgansvikt och till slut vara dödlig för patienten.

Forskningen har visat att Treg-lymfocyter CD4+CD25+CD127- har en viktig roll i att kontrollera den förvärvade och medfödda immuniteten (som omfattar 6-8% av alla CD4+-lymfocyter).

Treg-lymfocyternas normala funktion är undertryckandet av T-cellssvaret mot dess egna antigener.

Det finns två huvudtyper av regulatoriska lymfocyter: naturliga Treg, som mestadels utvecklas i tymus, och inducerbar Treg, som uppstår i periferin efter att ha exponerats för cytokiner, antigenpresenterande celler eller immunsuppressiva läkemedel. Det kan vara svårt att skilja dessa två lymfocyt-Treg-populationer in vivo. Ändå är det känt att olika stadier av infektionen kräver olika regler. Akut infektion, vävnadsskada, inflammation orsakad av det medfödda immunologiska svaret är begränsat, dvs lokalt kontrollerat via naturliga Treg-lymfocyter. Denna mekanism utlöser aktiveringen av inducerbara Treg-lymfocyter.

För första gången, 1995, beskrevs att undertryckandet av CD4+ T-lymfocyter orsakas av en låg T-cellspopulation med CD4+ CD25+ uttryck. Naturliga Treg-lymfocyter, förutom att tillhöra CD4+ T-cellspopulationen, har en CD25+-receptor, en α-receptorkedja för IL-2 och en receptor för det cytotoxiska T-lymfocytiska antigenet 4 (CTLA 4), tumörnekrosfaktorreceptorn (TNF), men det skiljer sig från de aktiverade T-cellerna genom uttrycket av transkriptionsfaktorn FoxP3 (transkriptionsfaktor kodad med FoxP3-genen). Uttrycket av CD 127lo, en a-kedjereceptor för interleukin 7, gör det möjligt för oss att skilja Treg-lymfocyter från de aktiverade T-lymfocyterna via flödescytometri. Antalet CD25+CD127lo-celler korrelerar med antalet CD25+FoxP3+-celler i det perifera blodet.

Olika studier visar att tillämpningen av 3-färgsflödescytometrin visar liten variation i andelen Treg-lymfocyter i det perifera blodet från 6,35 % till 8,34 %.

Det finns ett antal olika mekanismer som uppnår reglering genom att använda Treg-lymfocyterna: den långvariga interaktionen med dendritiska celler (DC), som därigenom modulerar funktionen hos antigenpresenterande celler (APC), produktionen av det antiinflammatoriska cytokinet, IL-10 och CTLA4-uttrycket på Treg-celler som inducerar enzymet indolamin 2,3-dioxygenas (IDO) i APC som bryter ned aminosyran tryptofan, vars brist hämmar aktiveringen av T-celler och inducerar T-cellsapoptos. Treg-lymfocyter inducerar också apoptos av monocyter och påverkar det lägre uttrycket av HLA-DR på monocyter varigenom de direkt påverkar det medfödda immunologiska svaret.

Förhöjd, undertryckande aktivitet av Treg-celler i trauman förhindrar det skyddande Th1-svaret i upp till 7 dagar i jämförelse med den friska befolkningen.