Den immunmodulerende effekten av antrifibrinolytisk (tranexamsyre) ved total kneartroplastikk

Administrering av tranexamsyren (TRAXA), et antifibrinolytikum, blokkerer primær fibrinolyse, og dermed blødningen, i den tidlige postoperative perioden. Betydelige kirurgiske operasjoner, så vel som traumer, initierer en lignende dynamisk homeostatisk mekanisme mellom dannelsen av en blodpropp (primær og sekundær hemostase) og dens oppløsning (fibrinolyse). Antifibrinolytika brukes i utgangspunktet hos pasienter med akselerert fibrinolyse av forskjellige patogeneser. Imidlertid har de vist seg effektive for å redusere blødninger hos pasienter som har gjennomgått betydelige kirurgiske operasjoner med normal fibrinolyse, ved bruk av en passende kirurgisk teknikk.

En farmakokinetisk studie har vist at maksimal fibrinolytisk aktivitet er tilstede i 6 timer etter snittet og den vedvarer i 18 timer ved total kne- og hofteprotese. Administrering av tranexamsyren ved valgfri ortopedisk kirurgi av total hofte (THA) og kne (TKA) artroplastikk reduserer den postoperative blødningen, samt antall og volum av postoperativt autologt blod.

En randomisert, placebokontrollert studie CRAS-2 har validert at tidlig posttraumatisk administrering av tranexamsyren, innen 8 timer etter skaden, hos voksne pasienter med traumer eller hos pasienter med risiko for betydelig blødning, reduserer dødeligheten. .

Tranexamsyren er et syntetisk derivat av lysin, en aminosyre som blokkerer lysinbindingssetene til plasminogenmolekylet som er essensielle for dets binding til fibrin. Denne mekanismen hemmer plasminogenaktiveringen via en plasminogenaktivator som også binder seg til fibrin. Dermed forhindrer det omdannelsen av plasminogen til plasmin, som er avgjørende for fibrinoppløsning, det integrerte elementet i en stabil koagel. Den andre viktige antifibrinolytiske effekten er å blokkere lysinbindingsstedene på det frie plasminmolekylet som allerede er dannet gjennom omdannelsen fra plasminogenet. Dette hemmer bindingen til fibrin, og TRAXA-plasminkomplekset inaktiveres raskt med α-2-antiplasmin og α-2-makroglobulin. Biologisk halveringstid er ca. 2-3 timer.

Et traume i organismen utløser den immunologiske responsen. Den første immunologiske reaksjonen oppstår på stedet for skaden, og det kalles en betennelse. Den inflammatoriske responsen er preget av en kompleks interaksjon av makrofager (en type leukocytter som utvikler seg fra monocytter og er en del av det mononukleære fagocyttsystemet, hvis hovedoppgave er fagocytose, dvs. fjerning av fremmedlegemer fra organismen, utfører immunologisk funksjon - forsvaret mot fremmedmateriale - antigener, og regulering av betennelsen via interleukiner som de utskiller - IL1, IL-2,TNF) og dendrittiske celler (antigenpresenterende celler), hvis konsekvens er frigjøring av cytokiner (interleukiner - glykoproteiner som regulerer interaksjoner mellom celler) og kjemokin (små proteiner fra cytokingruppen - i stand til å indusere kjemotaksi, cellemigrasjon), og aktivering av nøytrofiler, monocytter og mesenkymale stamceller (celler som ikke inneholder noen informasjon, lokalisert i fettvevet, brusk og muskelvev).

Hvis den første inflammatoriske responsen ved skadestedet er sterk nok, vil den utvikle seg til en systemisk inflammatorisk respons, kalt systemisk inflammatorisk responssyndrom (SIRS), som innebærer en inflammatorisk respons i hele kroppen uten en påvist infeksjonskilde. Kriteriene for diagnostisering av SIRS er: hjertefrekvens høyere enn 90 bpm; kroppstemperatur lavere enn 36°C eller høyere enn 38°C; takypné, respirasjonsfrekvens høyere enn 20 åndedrag per minutt eller partialtrykket av karbondioksid i blodet lavere enn 4,3 kPa (32 mm Hg); antall hvite blodceller, leukocytter, lavere enn 4.000 celler i 1 mm³ eller høyere enn 12.000 celler i 1 mm³; eller tilstedeværelsen av mer enn 10 % av umodne nøytrofiler. En destruktiv immunologisk inflammatorisk kaskade kan forhindre eller forsinke tilheling.

Samtidig initieres det kompensatoriske antiinflammatoriske responssyndromet (CARS), som inkluderer den immunologiske responsen med sikte på å reetablere den immunologiske homeostasen. Den er karakterisert ved: en redusert cytokinrespons av monocytter på stimuleringen; et redusert antall antigenpresenterende reseptorer (humane leukocyttantigener eller HLA) på monocytter; et økt nivå av IL-10, et anti-inflammatorisk cytokin; lymfocytt-apoptose (T-celler); lymfocyttdysfunksjon, dvs. redusert spredning; redusert Th1 proinflammatorisk cytokinproduksjon (et skifte i homøostase mot Th2-fenotypen lettet av de regulatoriske T-lymfocyttene). Det manifesterer seg klinisk som hudallergi, hypotermi og leukopeni. Ytterligere kriterier inkluderer forhøyede nivåer av C-reaktive proteiner, laktater og hyperglykemi. Hvis den immunsuppressive responsen vedvarer, kan det øke muligheten for at en infeksjon oppstår, og manglende evne til å forsvare seg mot infeksjonen, noe som kan resultere i utvikling av sepsis, multippel organsvikt og død.

På grunn av de brede kliniske og laboratoriekriteriene som både SIRS- og CARS-begrepene inkluderer, er de ikke de beste begrepene for å beskrive den immunologiske responsen på et traume, og et nytt begrep har blitt introdusert - posttraumatisk immunsuppresjon (PTI), karakterisert ved av: en endring på de immunologiske cellene (nøytrofili, monocytose, økt antall mesenkymale stromaceller, redusert ekspresjon av HLA-DR på monocytter, redusert funksjon av naturlige dreperceller (NK), økt lymfocyttapoptose, et skifte i homoeostase mot Th2 fenotype tilrettelagt av Treg-lymfocytter - CD4+CD25+CD127-); en endring i produksjonsnivåer av forskjellige cytokiner (anti-inflammatoriske cytokiner): IL-10, IL-4; anti- og pro-inflammatorisk cytokin: IL-6; pro-inflammatoriske cytokiner IL-2, TNF-a, IFN-y); aktiveringen av komplementsystemet (C5a og C3a via faktor VII - vevsfaktorsystem, aktivert av celleskade).

Posttraumatisk immunsuppresjon kan forverres av transfusjon, blødning, stress, betydelig kirurgisk operasjon og immundempende medikamenter.

Forskningen har vist at Treg-lymfocytter CD4+CD25+CD127- har en viktig rolle i å kontrollere den ervervede og medfødte immuniteten (som omfatter 6-8 % av alle CD4+-lymfocytter).

Den normale funksjonen til Treg-lymfocytter er undertrykkelse av T-celleresponsen mot sine egne antigener.

Stopping av blødning forhindrer forekomsten av anemi, samt behovet for transfusjon av blodprodukter, som fører til utvikling av posttraumatisk immunsuppresjon (PTI).

Overvåking av den immunologiske statusen til pasienter med forståelse av PTI-mekanismen kan muliggjøre rettidig og individuell modulering av den immunologiske statusen med forhåndsplanlagte prosedyrer (forebygge blødninger, anemi, unngå transfusjon) og/eller immunterapi (medikamenter og næringsstoffer), og dermed forhindre forekomsten av komplikasjoner, for eksempel infeksjoner. Infeksjoner kan føre til sepsis og multippelorgansvikt, og til slutt være dødelig for pasienten.

Forskningen har vist at Treg-lymfocytter CD4+CD25+CD127- har en viktig rolle i å kontrollere den ervervede og medfødte immuniteten (som omfatter 6-8 % av alle CD4+-lymfocytter).

Den normale funksjonen til Treg-lymfocytter er undertrykkelse av T-celleresponsen mot sine egne antigener.

Det er to hovedtyper av regulatoriske lymfocytter: naturlig Treg, som for det meste utvikles i thymus, og induserbar Treg, som oppstår i periferien etter å ha blitt eksponert for cytokiner, antigenpresenterende celler eller immunsuppressive medikamenter. Det kan være vanskelig å skille disse to lymfocytt-Treg-populasjonene in vivo. Likevel er det kjent at ulike stadier av infeksjonen krever ulike forskrifter. Akutt infeksjon, vevsskade, betennelse forårsaket av den medfødte immunologiske responsen er begrenset, dvs. lokalt kontrollert via naturlige Treg-lymfocytter. Denne mekanismen utløser aktiveringen av induserbare Treg-lymfocytter.

For første gang, i 1995, ble det beskrevet at undertrykkelsen av CD4+ T-lymfocytter er forårsaket av en lav T-cellepopulasjon med CD4+ CD25+ uttrykk. Naturlige Treg-lymfocytter, bortsett fra å tilhøre CD4+ T-cellepopulasjonen, har en CD25+-reseptor, en α-reseptorkjede for IL-2 og en reseptor for det cytotoksiske T-lymfocytiske antigenet 4 (CTLA 4), tumornekrosefaktorreseptoren (TNF), men det skiller seg fra de aktiverte T-cellene ved uttrykket av transkripsjonsfaktoren FoxP3 (transkripsjonsfaktor kodet med FoxP3-genet). Ekspresjonen av CD 127lo, en α-kjedereseptor for interleukin 7, gjør oss i stand til å differensiere Treg-lymfocytter fra de aktiverte T-lymfocytter via flowcytometri. Antallet CD25+CD127lo-celler korrelerer med antallet CD25+FoxP3+-celler i det perifere blodet.

Ulike studier viser at bruken av 3-farget flowcytometri viser liten variasjon i prosentandelen Treg-lymfocytter i det perifere blodet fra 6,35 % til 8,34 %.

Det er en rekke forskjellige mekanismer som oppnår regulering ved å bruke Treg-lymfocyttene: den langsiktige interaksjonen med dendritiske celler (DC), og derved modulerer funksjonen til antigenpresenterende celler (APC), produksjonen av det antiinflammatoriske cytokinet, IL-10 og CTLA4-ekspresjonen på Treg-celler som induserer enzymet indolamin 2,3-dioksygenase (IDO) i APC som bryter ned aminosyren tryptofan, mangelen på denne hemmer aktiveringen av T-celler og induserer T-celle-apoptose. Treg-lymfocytter induserer også apoptose av monocytter og påvirker det lavere uttrykket av HLA-DR på monocytter, hvorved de direkte påvirker den medfødte immunologiske responsen.

Forhøyet, undertrykkende aktivitet av Treg-celler i traumer forhindrer den beskyttende Th1-responsen i opptil 7 dager sammenlignet med den friske befolkningen.