Иммуномодулирующий эффект антифибринолитика (транексамовой кислоты) при тотальном эндопротезировании коленного сустава

Введение транексамовой кислоты (TRAXA), антифибринолитика, блокирует первичный фибринолиз и, таким образом, кровотечение в раннем послеоперационном периоде. Значительные хирургические операции, а также травма запускают аналогичный динамический гомеостатический механизм между образованием сгустка (первичный и вторичный гемостаз) и его растворением (фибринолиз). Антифибринолитики первоначально применяют у больных с ускоренным фибринолизом различной этиологии. Однако доказана их эффективность в уменьшении кровотечения у пациентов, перенесших обширные хирургические операции с нормальным фибринолизом при использовании соответствующей хирургической техники.

Фармакокинетическое исследование показало, что пик фибринолитической активности наблюдается в течение 6 часов после разреза и сохраняется в течение 18 часов при тотальном эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов. Введение транексамовой кислоты при факультативных ортопедических операциях тотального эндопротезирования тазобедренного (ТЭБ) и коленного (ТКА) суставов уменьшает послеоперационное кровотечение, а также количество и объем послеоперационной аутокрови.

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование CRAS-2 подтвердило, что раннее посттравматическое введение транексамовой кислоты, в течение 8 часов после травмы, у взрослых пациентов с травмами или у пациентов с риском значительного кровотечения снижает уровень летальности. .

Транексамовая кислота является синтетическим производным лизина, аминокислоты, которая блокирует сайты связывания лизина молекулы плазминогена, необходимые для его связывания с фибрином. Этот механизм ингибирует активацию плазминогена через активатор плазминогена, который также связывается с фибрином. Таким образом, он предотвращает превращение плазминогена в плазмин, необходимый для растворения фибрина, неотъемлемого элемента стабильного сгустка. Второй важный антифибринолитический эффект заключается в блокировании сайтов связывания лизина на свободной молекуле плазмина, которая уже образовалась в результате превращения плазминогена. Это ингибирует его связывание с фибрином, и комплекс TRAXA-плазмин быстро инактивируется α-2-антиплазмином и α-2-макроглобулином. Биологический период полувыведения составляет примерно 2-3 часа.

Травма в организме вызывает иммунный ответ. Начальная иммунологическая реакция возникает в месте повреждения и называется воспалением. Воспалительный ответ характеризуется сложным взаимодействием макрофагов (разновидность лейкоцитов, развивающихся из моноцитов и входящих в состав системы мононуклеарных фагоцитов, основной задачей которых является фагоцитоз, т. иммунологическая функция - защита от чужеродных материалов - антигенов и регуляция воспаления через интерлейкины, которые они секретируют - IL1, IL-2, TNF) и дендритные клетки (антигенпрезентирующие клетки), следствием чего является высвобождение цитокинов (интерлейкины - гликопротеины, регулирующие взаимодействие между клетками) и хемокины (небольшие белки из группы цитокинов - способны индуцировать хемотаксис, миграцию клеток), а также активацию нейтрофилов, моноцитов и мезенхимальных стволовых клеток (клетки, не содержащие никакой информации, расположенные в жировая ткань, хрящевая и мышечная ткани).

Если начальная воспалительная реакция в месте повреждения достаточно сильна, она перерастет в системную воспалительную реакцию, называемую синдромом системной воспалительной реакции (SIRS), что подразумевает воспалительную реакцию всего организма без доказанного источника инфекции. Критериями диагностики SIRS являются: частота сердечных сокращений выше 90 ударов в минуту; температура тела ниже 36°С или выше 38°С; тахипноэ, частота дыхания выше 20 вдохов в минуту или парциальное давление углекислого газа в крови ниже 4,3 кПа (32 мм рт. ст.); количество лейкоцитов, лейкоцитов, ниже 4.000 клеток в 1 мм³ или выше 12.000 клеток в 1 мм³; или наличие более 10% незрелых нейтрофилов. Деструктивный иммунологический воспалительный каскад может предотвратить или задержать заживление.

В то же время инициируется синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (CARS), который включает иммунологический ответ с целью восстановления иммунологического гомеостаза. Характеризуется: сниженным цитокиновым ответом моноцитов на стимуляцию; сниженное количество антигенпрезентирующих рецепторов (человеческих лейкоцитарных антигенов или HLA) на моноцитах; повышенный уровень ИЛ-10, противовоспалительного цитокина; апоптоз лимфоцитов (Т-клетки); дисфункция лимфоцитов, т.е. снижение пролиферации; снижение продукции провоспалительных цитокинов Th1 (сдвиг гомеостаза в сторону фенотипа Th2, которому способствуют регуляторные Т-лимфоциты). Клинически проявляется кожной аллергией, гипотермией и лейкопенией. Дополнительные критерии включают повышенный уровень С-реактивных белков, лактатов и гипергликемию. Если иммунодепрессивная реакция сохраняется, это может увеличить вероятность возникновения инфекции и неспособность защититься от инфекции, что может привести к развитию сепсиса, полиорганной недостаточности и смерти.

В связи с широкими клиническими и лабораторными критериями, которые включают термины SIRS и CARS, они не являются лучшими терминами для описания иммунологического ответа на травму, и был введен новый термин - посттравматическая иммуносупрессия (ПТИ), характеризуемая по: изменению иммунологических клеток (нейтрофилия, моноцитоз, увеличение количества мезенхимальных стромальных клеток, снижение экспрессии HLA-DR на моноцитах, снижение функции естественных киллеров (NK), увеличение апоптоза лимфоцитов, сдвиг гомеостаза в сторону Th2 фенотип, облегчаемый Treg-лимфоцитами - CD4+CD25+CD127-); изменение уровней продукции различных цитокинов (противовоспалительных цитокинов): ИЛ-10, ИЛ-4; противовоспалительный и провоспалительный цитокин: IL-6; провоспалительные цитокины ИЛ-2, ФНО-α, ИФН-γ); активация системы комплемента (С5а и С3а через фактор VII - система тканевого фактора, активируемая при повреждении клеток).

Посттравматическая иммуносупрессия может усугубляться переливанием крови, кровотечением, стрессом, серьезной хирургической операцией и иммунодепрессантами.

Исследования показали, что Treg-лимфоциты CD4+CD25+CD127- играют важную роль в контроле приобретенного и врожденного иммунитета (составляя 6-8% всех CD4+-лимфоцитов).

Нормальной функцией Treg-лимфоцитов является подавление Т-клеточного ответа против собственных антигенов.

Остановка кровотечения предотвращает возникновение анемии, а также необходимость переливания препаратов крови, которые приводят к развитию посттравматической иммуносупрессии (ПТИ).

Мониторинг иммунологического статуса пациентов с пониманием механизма ПТИ может обеспечить своевременную и индивидуальную модуляцию иммунологического статуса с помощью заранее спланированных процедур (предотвращение кровотечения, анемии, отказ от переливания крови) и/или иммунотерапии (лекарства и питательные вещества) и тем самым предотвратить возникновение осложнений, например инфекций. Инфекции могут привести к сепсису и полиорганной недостаточности и в конечном итоге привести к летальному исходу для пациента.

Исследования показали, что Treg-лимфоциты CD4+CD25+CD127- играют важную роль в контроле приобретенного и врожденного иммунитета (составляя 6-8% всех CD4+-лимфоцитов).

Нормальной функцией Treg-лимфоцитов является подавление Т-клеточного ответа против собственных антигенов.

Существует два основных типа регуляторных лимфоцитов: естественные Treg, которые в основном развиваются в тимусе, и индуцируемые Treg, возникающие на периферии после воздействия цитокинов, антигенпрезентирующих клеток или иммунодепрессантов. Может быть трудно дифференцировать эти две популяции лимфоцитов Treg in vivo. Тем не менее известно, что разные стадии инфекции требуют разного регулирования. Острая инфекция, повреждение тканей, воспаление, вызванное врожденным иммунологическим ответом, ограничено, т.е. локально контролируется естественными Treg-лимфоцитами. Этот механизм запускает активацию индуцируемых Treg-лимфоцитов.

Впервые в 1995 г. было описано, что подавление CD4+ Т-лимфоцитов обусловлено низкой популяцией Т-клеток с экспрессией CD4+ CD25+. Природные Treg-лимфоциты, помимо принадлежности к популяции CD4+ T-клеток, имеют рецептор CD25+, цепь α-рецептора для IL-2 и рецептор для цитотоксического T-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA 4), рецептора фактора некроза опухоли. (TNF), но отличается от активированных Т-клеток экспрессией фактора транскрипции FoxP3 (транскрипционный фактор, кодируемый геном FoxP3). Экспрессия CD 127lo, α-цепного рецептора интерлейкина 7, позволяет нам дифференцировать Treg-лимфоциты от активированных T-лимфоцитов с помощью проточной цитометрии. Количество клеток CD25+CD127lo коррелирует с количеством клеток CD25+FoxP3+ в периферической крови.

Различные исследования показывают, что применение трехцветной проточной цитометрии показывает небольшое изменение процентного содержания Treg-лимфоцитов в периферической крови от 6,35% до 8,34%.

Существует ряд различных механизмов, которые обеспечивают регуляцию с помощью Treg-лимфоцитов: длительное взаимодействие с дендритными клетками (ДК), тем самым модулируя функцию антигенпрезентирующих клеток (АПК), выработку противовоспалительных цитокинов, Экспрессия IL-10 и CTLA4 на Treg-клетках индуцирует фермент индоламин-2,3-диоксигеназу (IDO) в APC, которые расщепляют аминокислоту триптофан, недостаток которой ингибирует активацию Т-клеток и вызывает апоптоз Т-клеток. Treg-лимфоциты также индуцируют апоптоз моноцитов и влияют на более низкую экспрессию HLA-DR на моноцитах, посредством чего они непосредственно влияют на врожденный иммунологический ответ.

Повышенная супрессорная активность Treg-клеток при травмах предотвращает защитный Th1-ответ на срок до 7 дней по сравнению со здоровой популяцией.