El efecto inmunomodulador del antrifibrinolítico (ácido tranexámico) en la artroplastia total de rodilla

La administración del ácido tranexámico (TRAXA), un antifibrinolítico, bloquea la fibrinólisis primaria y, por tanto, la hemorragia, en el postoperatorio temprano. Las operaciones quirúrgicas importantes, así como los traumatismos, inician un mecanismo homeostático dinámico similar entre la creación de un coágulo (hemostasia primaria y secundaria) y su disolución (fibrinólisis). Los antifibrinolíticos se utilizan inicialmente en pacientes con fibrinólisis acelerada de diferentes patogenias. Sin embargo, han demostrado su eficacia en la reducción de hemorragias en pacientes intervenidos quirúrgicamente de forma significativa con fibrinólisis normal, con el uso de una técnica quirúrgica adecuada.

Un estudio farmacocinético ha demostrado que la actividad fibrinolítica máxima está presente durante 6 horas después de la incisión y persiste durante 18 horas en la artroplastia total de rodilla y cadera. La administración del ácido tranexámico en cirugía ortopédica opcional de artroplastia total de cadera (ATC) y rodilla (ATR) reduce la hemorragia postoperatoria, así como el número y volumen de sangre autóloga postoperatoria.

Un ensayo aleatorizado y controlado con placebo CRAS-2 ha validado que la administración postraumática precoz del ácido tranexámico, dentro de las 8 horas posteriores a la lesión, en pacientes adultos con traumatismos o en pacientes con riesgo de hemorragia importante, reduce la tasa de mortalidad .

El ácido tranexámico es un derivado sintético de la lisina, un aminoácido que bloquea los sitios de unión de la lisina de la molécula de plasminógeno que son esenciales para su unión a la fibrina. Este mecanismo inhibe la activación del plasminógeno a través de un activador del plasminógeno que también se une a la fibrina. Por lo tanto, evita la conversión de plasminógeno en plasmina, que es esencial para la disolución de la fibrina, el elemento integral de un coágulo estable. El segundo efecto antifibrinolítico importante es el bloqueo de los sitios de unión de lisina en la molécula de plasmina libre que ya se ha formado a través de la conversión del plasminógeno. Esto inhibe su unión a la fibrina y el complejo TRAXA-plasmina se inactiva rápidamente con la α-2-antiplasmina y la α-2-macroglobulina. La vida media biológica es de aproximadamente 2-3 horas.

Un trauma en el organismo desencadena la respuesta inmunológica. La reacción inmunológica inicial ocurre en el lugar de la lesión y se denomina inflamación. La respuesta inflamatoria se caracteriza por una interacción compleja de macrófagos (un tipo de leucocitos que se desarrollan a partir de monocitos y forman parte del sistema de fagocitos mononucleares, cuya tarea principal es la fagocitosis, es decir, la eliminación de material extraño del organismo, realizando la función inmunológica - la defensa contra material extraño - antígenos, y la regulación de la inflamación a través de las interleucinas que secretan - IL1, IL-2, TNF) y las células dendríticas (células presentadoras de antígenos), cuya consecuencia es la liberación de citoquinas (interleucinas - glicoproteínas que regulan las interacciones entre células) y quimioquinas (pequeñas proteínas del grupo de las citoquinas - capaces de inducir quimiotaxis, migración celular), y la activación de los neutrófilos, monocitos y células madre mesenquimales (células sin información, ubicadas en tejido adiposo, cartílago y tejido muscular).

Si la respuesta inflamatoria inicial en el lugar de la lesión es lo suficientemente fuerte, se convertirá en una respuesta inflamatoria sistémica, denominada síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), que implica una respuesta inflamatoria de todo el cuerpo sin una fuente comprobada de infección. Los criterios para el diagnóstico de SIRS son: frecuencia cardíaca superior a 90 lpm; temperatura corporal inferior a 36°C o superior a 38°C; taquipnea, frecuencia respiratoria superior a 20 respiraciones por minuto o presión parcial de dióxido de carbono en la sangre inferior a 4,3 kPa (32 mm Hg); el número de glóbulos blancos, leucocitos, inferior a 4.000 células en 1 mm³ o superior a 12.000 células en 1 mm³; o la presencia de más del 10% de neutrófilos inmaduros. Una cascada inflamatoria inmunológica destructiva puede prevenir o retrasar la curación.

Al mismo tiempo se inicia el síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS), que incluye la respuesta inmunológica con el fin de restablecer la homeostasis inmunológica. Se caracteriza por: una respuesta reducida de citocinas de los monocitos a la estimulación; un número reducido de receptores presentadores de antígenos (antígenos de leucocitos humanos o HLA) en los monocitos; un nivel elevado de IL-10, una citocina antiinflamatoria; apoptosis de linfocitos (células T); disfunción de los linfocitos, es decir, proliferación reducida; reducción de la producción de citoquinas proinflamatorias Th1 (un cambio en la homeostasis hacia el fenotipo Th2 facilitado por los linfocitos T reguladores). Clínicamente se manifiesta como alergia cutánea, hipotermia y leucopenia. Los criterios adicionales incluyen niveles elevados de proteínas C reactivas, lactatos e hiperglucemia. Si la respuesta inmunosupresora persiste, puede aumentar la posibilidad de que ocurra una infección y la incapacidad de defenderse contra la infección, lo que puede provocar el desarrollo de sepsis, insuficiencia multiorgánica y muerte.

Debido a los amplios criterios clínicos y de laboratorio que incluyen los términos SIRS y CARS, no son los mejores términos para describir la respuesta inmunológica a un trauma, y ​​se ha introducido un nuevo término: la inmunosupresión postraumática (PTI), caracterizada por: un cambio en las células inmunológicas (neutrofilia, monocitosis, aumento del número de células estromales mesenquimales, expresión reducida de HLA-DR en los monocitos, función reducida de las células asesinas naturales (NK), aumento de la apoptosis de los linfocitos, un cambio en la homeostasis hacia Th2 fenotipo facilitado por linfocitos Treg - CD4+CD25+CD127-); un cambio en los niveles de producción de varias citocinas (citocinas antiinflamatorias): IL-10, IL-4; citocina anti y proinflamatoria: IL-6; citocinas proinflamatorias IL-2, TNF-α, IFN-γ); la activación del sistema del complemento (C5a y C3a a través del factor VII - sistema del factor tisular, activado por daño celular).

La inmunosupresión postraumática puede empeorar por transfusiones, hemorragias, estrés, operaciones quirúrgicas significativas y fármacos inmunosupresores.

La investigación ha demostrado que los linfocitos Treg CD4+CD25+CD127- tienen un papel importante en el control de la inmunidad innata y adquirida (que comprende el 6-8% de todos los linfocitos CD4+).

La función normal de los linfocitos Treg es la supresión de la respuesta de las células T contra sus propios antígenos.

Detener la hemorragia previene la aparición de anemia, así como la necesidad de transfusiones de hemoderivados, que conducen al desarrollo de la inmunosupresión postraumática (PTI).

El seguimiento del estado inmunológico de los pacientes con la comprensión del mecanismo de la PTI puede permitir la modulación oportuna e individual del estado inmunológico con procedimientos planificados previamente (prevención de hemorragias, anemia, evitar transfusiones) y/o inmunoterapia (fármacos y nutrientes), y así prevenir la aparición de complicaciones, como infecciones. Las infecciones pueden provocar sepsis e insuficiencia multiorgánica y, finalmente, ser letales para el paciente.

La investigación ha demostrado que los linfocitos Treg CD4+CD25+CD127- tienen un papel importante en el control de la inmunidad innata y adquirida (que comprende el 6-8% de todos los linfocitos CD4+).

La función normal de los linfocitos Treg es la supresión de la respuesta de las células T contra sus propios antígenos.

Hay dos tipos principales de linfocitos reguladores: Treg naturales, que se desarrollan principalmente en el timo, y Treg inducibles, que surgen en la periferia después de haber estado expuestos a citocinas, células presentadoras de antígenos o fármacos inmunosupresores. Puede ser difícil diferenciar estas dos poblaciones de linfocitos Treg in vivo. Sin embargo, se sabe que las diferentes etapas de la infección requieren diferentes regulaciones. La infección aguda, el daño tisular, la inflamación causada por la respuesta inmunológica innata son limitados, es decir, controlados localmente a través de los linfocitos Treg naturales. Este mecanismo desencadena la activación de linfocitos Treg inducibles.

Por primera vez, en 1995, se describió que la supresión de los linfocitos T CD4+ es causada por una baja población de células T con la expresión CD4+ CD25+. Los linfocitos Treg naturales, además de pertenecer a la población de células T CD4+, tienen un receptor CD25+, una cadena α-receptora para IL-2 y un receptor para el antígeno linfocítico T citotóxico 4 (CTLA 4), el receptor del factor de necrosis tumoral (TNF), pero se diferencia de las células T activadas por la expresión del factor de transcripción FoxP3 (factor de transcripción codificado con el gen FoxP3). La expresión de CD 127lo, un receptor de cadena α para la interleucina 7, nos permite diferenciar los linfocitos Treg de los linfocitos T activados mediante citometría de flujo. El número de células CD25+CD127lo se correlaciona con el número de células CD25+FoxP3+ en la sangre periférica.

Diferentes estudios muestran que la aplicación de la citometría de flujo de 3 colores muestra una pequeña variación en el porcentaje de linfocitos Treg en sangre periférica del 6,35% al ​​8,34%.

Hay una serie de mecanismos diferentes que logran la regulación utilizando los linfocitos Treg: la interacción a largo plazo con las células dendríticas (DC), modulando así la función de las células presentadoras de antígenos (APC), la producción de la citocina antiinflamatoria, IL-10 y la expresión de CTLA4 en las células Treg que induce la enzima indoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO) en APC que degrada el aminoácido triptófano, cuya falta inhibe la activación de las células T e induce la apoptosis de las células T. Los linfocitos Treg también inducen la apoptosis de los monocitos y afectan la menor expresión de HLA-DR en los monocitos, por lo que afectan directamente la respuesta inmunológica innata.

La actividad supresora elevada de las células Treg en los traumatismos impide la respuesta Th1 protectora durante un máximo de 7 días en comparación con la población sana.