O efeito imunomodulador do antifibrinolítico (ácido tranexâmico) na artroplastia total do joelho

A administração do ácido tranexâmico (TRAXA), um antifibrinolítico, bloqueia a fibrinólise primária e, portanto, a hemorragia, no pós-operatório imediato. Operações cirúrgicas significativas, assim como traumas, iniciam um mecanismo homeostático dinâmico semelhante entre a formação de um coágulo (hemostasia primária e secundária) e sua dissolução (fibrinólise). Os antifibrinolíticos são inicialmente usados ​​em pacientes com fibrinólise acelerada de diferentes patogêneses. No entanto, eles têm se mostrado eficazes na redução da hemorragia em pacientes submetidos a operações cirúrgicas significativas com fibrinólise normal, com o uso de uma técnica cirúrgica apropriada.

Um estudo farmacocinético mostrou que o pico da atividade fibrinolítica está presente por 6 horas após a incisão e persiste por 18 horas na artroplastia total de joelho e quadril. A administração do ácido tranexâmico em cirurgia ortopédica opcional de artroplastia total de quadril (ATQ) e joelho (ATJ) reduz a hemorragia pós-operatória, bem como o número e o volume de sangue autólogo pós-operatório.

Um estudo randomizado e controlado por placebo CRAS-2 validou que a administração pós-traumática precoce do ácido tranexâmico, dentro de 8 horas após a lesão, em pacientes adultos com traumas ou em pacientes com risco de hemorragia significativa, reduz a taxa de mortalidade .

O ácido tranexâmico é um derivado sintético da lisina, um aminoácido que bloqueia os sítios de ligação da lisina da molécula do plasminogênio, essenciais para sua ligação à fibrina. Este mecanismo inibe a ativação do plasminogênio por meio de um ativador de plasminogênio que também se liga à fibrina. Assim, impede a conversão do plasminogênio em plasmina, essencial para a dissolução da fibrina, elemento integrante de um coágulo estável. O segundo efeito antifibrinolítico importante é o bloqueio dos locais de ligação da lisina na molécula de plasmina livre que já foi formada através da conversão do plasminogênio. Isso inibe sua ligação à fibrina, e o complexo TRAXA-plasmina é rapidamente inativado com a α-2-antiplasmina e a α-2-macroglobulina. A meia-vida biológica é de aproximadamente 2-3 horas.

Um trauma no organismo desencadeia a resposta imunológica. A reação imunológica inicial ocorre no local da lesão e é chamada de inflamação. A resposta inflamatória é caracterizada por uma interação complexa de macrófagos (um tipo de leucócitos que se desenvolvem a partir de monócitos e fazem parte do sistema fagocitário mononuclear, cuja principal tarefa é a fagocitose, ou seja, a eliminação de material estranho do organismo, realizando a função imunológica - defesa contra material estranho - antígenos, e regulação da inflamação via interleucinas que eles secretam - IL1, IL-2,TNF) e células dendríticas (células apresentadoras de antígenos), cuja consequência é a liberação de citocinas (interleucinas - glicoproteínas que regulam as interações entre as células) e quimiocinas (pequenas proteínas do grupo das citocinas - capazes de induzir quimiotaxia, migração celular), e a ativação dos neutrófilos, monócitos e células-tronco mesenquimais (células sem informação, localizadas em tecido adiposo, cartilagem e tecido muscular).

Se a resposta inflamatória inicial no local da lesão for forte o suficiente, ela evoluirá para uma resposta inflamatória sistêmica, denominada síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), que implica uma resposta inflamatória de todo o corpo sem uma fonte comprovada de infecção. Os critérios para o diagnóstico da SRIS são: frequência cardíaca superior a 90 bpm; temperatura corporal inferior a 36°C ou superior a 38°C; taquipneia, frequência respiratória superior a 20 respirações por minuto ou pressão parcial de dióxido de carbono no sangue inferior a 4,3 kPa (32 mm Hg); o número de glóbulos brancos, leucócitos, inferior a 4.000 células em 1 mm³ ou superior a 12.000 células em 1 mm³; ou a presença de mais de 10% de neutrófilos imaturos. Uma cascata inflamatória imunológica destrutiva pode impedir ou retardar a cicatrização.

Ao mesmo tempo, inicia-se a síndrome da resposta anti-inflamatória compensatória (CARS), que inclui a resposta imunológica com o objetivo de restabelecer a homeostase imunológica. Caracteriza-se por: uma resposta reduzida de citocinas dos monócitos à estimulação; um número reduzido de receptores de apresentação de antígeno (antígenos leucocitários humanos ou HLA) em monócitos; um aumento do nível de IL-10, uma citocina anti-inflamatória; apoptose de linfócitos (células T); disfunção de linfócitos, ou seja, proliferação reduzida; produção reduzida de citocinas pró-inflamatórias Th1 (uma mudança na homeostase em direção ao fenótipo Th2 facilitada pelos linfócitos T reguladores). Manifesta-se clinicamente como alergia cutânea, hipotermia e leucopenia. Critérios adicionais incluem níveis elevados de proteínas C-reativas, lactatos e hiperglicemia. Se a resposta imunossupressora persistir, pode aumentar a possibilidade de ocorrência de uma infecção e a incapacidade de se defender contra a infecção, o que pode resultar no desenvolvimento de sepse, falência de múltiplos órgãos e morte.

Devido aos amplos critérios clínicos e laboratoriais que os termos SIRS e CARS incluem, eles não são os melhores termos para descrever a resposta imunológica a um trauma, e um novo termo foi introduzido - a imunossupressão pós-traumática (PTI), caracterizada por: uma alteração nas células imunológicas (neutrofilia, monocitose, aumento do número de células estromais mesenquimais, expressão reduzida de HLA-DR em monócitos, função reduzida das células natural killer (NK), aumento da apoptose de linfócitos, uma mudança na homeostase em direção ao Th2 fenótipo facilitado por linfócitos Treg - CD4+CD25+CD127-); uma mudança nos níveis de produção de várias citocinas (citocinas anti-inflamatórias): IL-10, IL-4; citocina anti e pró-inflamatória: IL-6; citocinas pró-inflamatórias IL-2, TNF-α, IFN-γ); a ativação do sistema complemento (C5a e C3a via fator VII - sistema fator tissular, ativado por dano celular).

A imunossupressão pós-traumática pode ser agravada por transfusão, hemorragia, estresse, operação cirúrgica significativa e drogas imunossupressoras.

A pesquisa mostrou que os linfócitos Treg CD4+CD25+CD127- têm um papel importante no controle da imunidade adquirida e inata (compreendendo 6-8% de todos os linfócitos CD4+).

A função normal dos linfócitos Treg é a supressão da resposta das células T contra seus próprios antígenos.

A interrupção da hemorragia previne a ocorrência de anemia, bem como a necessidade de transfusão de hemoderivados, que levam ao desenvolvimento da imunossupressão pós-traumática (PTI).

O monitoramento do estado imunológico dos pacientes com a compreensão do mecanismo de PTI pode permitir a modulação oportuna e individual do estado imunológico com procedimentos pré-planejados (prevenir hemorragia, anemia, evitar transfusões) e/ou imunoterapia (medicamentos e nutrientes) e, assim, prevenir a ocorrência de complicações, como infecções. As infecções podem resultar em sepse e falência de múltiplos órgãos e, eventualmente, ser letais para o paciente.

A pesquisa provou que os linfócitos Treg CD4+CD25+CD127- têm um papel importante no controle da imunidade adquirida e inata (compreendendo 6-8% de todos os linfócitos CD4+).

A função normal dos linfócitos Treg é a supressão da resposta das células T contra seus próprios antígenos.

Existem dois tipos principais de linfócitos reguladores: as Treg naturais, que são desenvolvidas principalmente no timo, e as Treg induzíveis, que surgem na periferia após serem expostas a citocinas, células apresentadoras de antígenos ou drogas imunossupressoras. Pode ser difícil diferenciar essas duas populações de linfócitos Treg in vivo. No entanto, sabe-se que diferentes estágios da infecção requerem diferentes regulamentações. Infecção aguda, dano tecidual, inflamação causada pela resposta imunológica inata é limitada, ou seja, controlada localmente por meio de linfócitos Treg naturais. Este mecanismo desencadeia a ativação de linfócitos Treg induzíveis.

Pela primeira vez, em 1995, foi descrito que a supressão de linfócitos T CD4+ é causada por uma baixa população de células T com expressão CD4+ CD25+. Os linfócitos Tregs naturais, além de pertencerem à população de células T CD4+, possuem um receptor CD25+, uma cadeia α-receptora para IL-2 e um receptor para o antígeno linfocítico T citotóxico 4 (CTLA 4), o receptor do fator de necrose tumoral (TNF), mas difere das células T ativadas pela expressão do fator de transcrição FoxP3 (fator de transcrição codificado com o gene FoxP3). A expressão do CD 127lo, um receptor de cadeia α para a interleucina 7, permite diferenciar os linfócitos Tregs dos linfócitos T ativados por citometria de fluxo. O número de células CD25+CD127lo correlaciona-se com o número de células CD25+FoxP3+ no sangue periférico.

Diferentes estudos mostram que a aplicação da citometria de fluxo de 3 cores mostra pequena variação na porcentagem de linfócitos Treg no sangue periférico de 6,35% a 8,34%.

Existem vários mecanismos diferentes que conseguem a regulação usando os linfócitos Treg: a interação de longo prazo com as células dendríticas (DC), modulando assim a função das células apresentadoras de antígenos (APC), a produção da citocina anti-inflamatória, A expressão de IL-10 e CTLA4 em células Treg que induz a enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO) em APC que degrada o aminoácido triptofano, cuja falta inibe a ativação de células T e induz a apoptose de células T. Linfócitos Tregs também induzem a apoptose de monócitos e afetam a expressão mais baixa de HLA-DR em monócitos, afetando diretamente a resposta imunológica inata.

A atividade supressiva elevada das células Treg em traumas impede a resposta Th1 protetora por até 7 dias em comparação com a população saudável.