抗纤维蛋白溶解剂（氨甲环酸）在全膝关节置换术中的免疫调节作用

氨甲环酸 (TRAXA) 是一种抗纤维蛋白溶解剂，可在术后早期阻止原发性纤维蛋白溶解，从而阻止出血。 重要的外科手术以及外伤会在凝块形成（初级和次级止血）及其溶解（纤维蛋白溶解）之间启动类似的动态稳态机制。 抗纤维蛋白溶解药最初用于不同发病机制导致纤维蛋白溶解加速的患者。 然而，它们已被证明在使用适当的手术技术进行了重大外科手术且纤维蛋白溶解正常的患者中可有效减少出血。

一项药代动力学研究表明，纤维蛋白溶解活性峰值在切开后 6 小时内出现，并且在全膝关节和髋关节置换术中持续 18 小时。 在可选的全髋 (THA) 和膝 (TKA) 关节置换术骨科手术中使用氨甲环酸可减少术后出血以及术后自体血的数量和体积。

一项随机、安慰剂对照试验 CRAS-2 已证实，在创伤后 8 小时内，对有创伤的成年患者或有严重出血风险的患者，早期创伤后给予氨甲环酸可降低死亡率.

氨甲环酸是赖氨酸的合成衍生物，赖氨酸是一种氨基酸，可阻断纤溶酶原分子的赖氨酸结合位点，而纤溶酶原分子的赖氨酸结合位点对于纤溶酶原分子与纤维蛋白的结合至关重要。 该机制通过也与纤维蛋白结合的纤溶酶原激活剂抑制纤溶酶原激活。 因此，它可以防止纤溶酶原转化为纤溶酶，而纤溶酶对于纤维蛋白溶解是必不可少的，而纤维蛋白是稳定凝块的组成部分。 第二个重要的抗纤溶作用是阻断纤溶酶原转化形成的游离纤溶酶分子上的赖氨酸结合位点。 这抑制了它与纤维蛋白的结合，并且 TRAXA-纤溶酶复合物被 α-2-抗纤溶酶和 α-2-巨球蛋白迅速灭活。 生物半衰期约为 2-3 小时。

有机体的创伤会触发免疫反应。 最初的免疫反应发生在受伤部位，称为炎症。 炎症反应的特点是巨噬细胞（一种从单核细胞发育而来的白细胞，是单核吞噬细胞系统的一部分，其主要任务是吞噬作用，即从生物体中清除异物，执行免疫功能 - 防御外来物质 - 抗原，以及通过它们分泌的白细胞介素 - IL1、IL-2、TNF) 和树突状细胞（抗原呈递细胞）调节炎症，其结果是细胞因子的释放（白介素 - 调节细胞间相互作用的糖蛋白）和趋化因子（来自细胞因子组的小蛋白 - 能够诱导趋化性，细胞迁移），以及嗜中性粒细胞，单核细胞和间充质干细胞（不包含任何信息的细胞，位于脂肪组织、软骨和肌肉组织）。

如果损伤部位的初始炎症反应足够强烈，就会发展为全身炎症反应，称为全身炎症反应综合征（SIRS），这意味着全身炎症反应，但没有确定的感染源。 SIRS的诊断标准是：心率高于90次/分；体温低于 36°C 或高于 38°C；呼吸急促、呼吸频率高于每分钟 20 次或血液中二氧化碳分压低于 4.3 kPa（32 毫米汞柱）；白细胞、白细胞的数量，每 1 立方毫米低于 4.000 个细胞，或每 1 立方毫米高于 12.000 个细胞；或存在超过 10% 的未成熟中性粒细胞。 破坏性的免疫炎症级联可以阻止或延迟愈合。

同时代偿性抗炎反应综合征 (CARS) 启动，其中包括旨在重建免疫稳态的免疫反应。 其特点是：单核细胞对刺激的细胞因子反应降低；单核细胞上的抗原呈递受体（人类白细胞抗原或 HLA）数量减少； IL-10（一种抗炎细胞因子）水平升高；淋巴细胞凋亡（T 细胞）；淋巴细胞功能障碍，即增殖减少；减少 Th1 促炎细胞因子的产生（调节性 T 淋巴细胞促进稳态向 Th2 表型的转变）。 临床表现为皮肤过敏、体温过低和白细胞减少。 其他标准包括 C 反应蛋白、乳酸和高血糖水平升高。 如果免疫抑制反应持续存在，可能会增加发生感染的可能性，并且无法抵抗感染，从而可能导致败血症、多器官功能衰竭和死亡。

由于 SIRS 和 CARS 术语都包含广泛的临床和实验室标准，因此它们不是描述对创伤的免疫反应的最佳术语，并且引入了一个新术语 - 创伤后免疫抑制 (PTI)，其特征通过：免疫细胞的变化（中性粒细胞增多、单核细胞增多、间充质基质细胞数量增加、单核细胞 HLA-DR 表达减少、自然杀伤 (NK) 细胞功能降低、淋巴细胞凋亡增加、稳态向 Th2 转移Treg 淋巴细胞促进的表型 - CD4+CD25+CD127-)；各种细胞因子（抗炎细胞因子）产生水平的变化：IL-10、IL-4；抗炎和促炎细胞因子：IL-6；促炎细胞因子 IL-2、TNF-α、IFN-γ）；补体系统的激活（C5a 和 C3a 通过因子 VII - 组织因子系统，由细胞损伤激活）。

输血、出血、应激、重大外科手术和免疫抑制药物可使创伤后免疫抑制恶化。

研究表明，Treg 淋巴细胞 CD4+CD25+CD127- 在控制获得性和先天性免疫方面具有重要作用（占所有 CD4+ 淋巴细胞的 6-8%）。

Treg 淋巴细胞的正常功能是抑制 T 细胞对其自身抗原的反应。

止血可以防止贫血的发生，以及输血的需要，这会导致创伤后免疫抑制 (PTI) 的发生。

在了解 PTI 机制的情况下监测患者的免疫状态可以通过预先计划的程序（预防出血、贫血、避免输血）和/或免疫治疗（药物和营养素）及时和个体地调节免疫状态，从而预防并发症的发生，例如感染。 感染可能导致败血症和多器官衰竭，并最终导致患者死亡。

研究证明，Treg淋巴细胞CD4+CD25+CD127-在控制获得性和先天性免疫方面具有重要作用（占所有CD4+淋巴细胞的6-8%）。

Treg 淋巴细胞的正常功能是抑制 T 细胞对其自身抗原的反应。

调节性淋巴细胞主要有两种类型：天然 Treg，主要在胸腺中发育；诱导型 Treg，在接触细胞因子、抗原呈递细胞或免疫抑制药物后在外周出现。 在体内可能难以区分这两种淋巴细胞 Treg 细胞群。 然而，众所周知，感染的不同阶段需要不同的规定。 由先天免疫反应引起的急性感染、组织损伤、炎症是有限的，即通过天然Treg淋巴细胞局部控制。 该机制触发诱导型 Treg 淋巴细胞的激活。

1995 年首次描述了 CD4+ T 淋巴细胞的抑制是由具有 CD4+ CD25+ 表达的低 T 细胞群引起的。 天然 Treg 淋巴细胞，除了属于 CD4+ T 细胞群外，还具有 CD25+ 受体、IL-2 α 受体链和细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA 4) 受体，即肿瘤坏死因子受体(TNF)，但它与激活的 T 细胞的不同之处在于转录因子 FoxP3（用 FoxP3 基因编码的转录因子）的表达。 CD 127lo 的表达是一种白细胞介素 7 的 α 链受体，使我们能够通过流式细胞术将 Treg 淋巴细胞与活化的 T 淋巴细胞区分开来。 CD25+CD127lo 细胞的数量与外周血中 CD25+FoxP3+ 细胞的数量相关。

不同的研究表明，三色流式细胞术的应用显示外周血中 Treg 淋巴细胞的百分比变化很小，从 6.35% 到 8.34%。

有许多不同的机制可以通过使用 Treg 淋巴细胞实现调节：与树突状细胞 (DC) 的长期相互作用，从而调节抗原呈递细胞 (APC) 的功能，抗炎细胞因子的产生， IL-10 和 CTLA4 在 Treg 细胞上的表达诱导 APC 中的吲哚胺 2,3-双加氧酶 (IDO) 降解氨基酸色氨酸，缺乏色氨酸会抑制 T 细胞的活化并诱导 T 细胞凋亡。 Treg淋巴细胞还诱导单核细胞凋亡并影响单核细胞上HLA-DR的较低表达，从而直接影响先天免疫反应。

与健康人群相比，创伤中 Treg 细胞升高的抑制活性可阻止保护性 Th1 反应长达 7 天。