L'effet immunomodulateur de l'antrifibrinolytique (acide tranexamique) dans l'arthroplastie totale du genou

L'administration d'acide tranexamique (TRAXA), un antifibrinolytique, bloque la fibrinolyse primaire, et donc l'hémorragie, dans la période postopératoire précoce. Des interventions chirurgicales importantes, ainsi que des traumatismes, initient un mécanisme homéostatique dynamique similaire entre la formation d'un caillot (hémostase primaire et secondaire) et sa dissolution (fibrinolyse). Les antifibrinolytiques sont initialement utilisés chez les patients présentant une fibrinolyse accélérée de différentes pathogenèses. Cependant, ils se sont avérés efficaces pour réduire les hémorragies chez les patients ayant subi des interventions chirurgicales importantes avec une fibrinolyse normale, avec l'utilisation d'une technique chirurgicale appropriée.

Une étude pharmacocinétique a montré que le pic d'activité fibrinolytique est présent pendant 6 heures après l'incision et qu'il persiste pendant 18 heures dans les arthroplasties totales du genou et de la hanche. L'administration d'acide tranexamique en chirurgie orthopédique facultative de prothèse totale de hanche (PTH) et de genou (PTG) réduit l'hémorragie postopératoire, ainsi que le nombre et le volume du sang autologue postopératoire.

Un essai randomisé contre placebo CRAS-2 a validé que l'administration post-traumatique précoce de l'acide tranexamique, dans les 8 heures suivant la blessure, chez des patients adultes traumatisés ou à risque d'hémorragie importante, réduit le taux de létalité .

L'acide tranexamique est un dérivé synthétique de la lysine, un acide aminé qui bloque les sites de liaison de la lysine de la molécule de plasminogène qui sont essentiels pour sa liaison à la fibrine. Ce mécanisme inhibe l'activation du plasminogène via un activateur du plasminogène qui se lie également à la fibrine. Ainsi, il empêche la transformation du plasminogène en plasmine, indispensable à la dissolution de la fibrine, élément constitutif d'un caillot stable. Le deuxième effet antifibrinolytique important est le blocage des sites de liaison de la lysine sur la molécule de plasmine libre qui a déjà été formée par la conversion à partir du plasminogène. Cela inhibe sa liaison à la fibrine et le complexe TRAXA-plasmine est rapidement inactivé avec l'α-2-antiplasmine et l'α-2-macroglobuline. La demi-vie biologique est d'environ 2 à 3 heures.

Un traumatisme dans l'organisme déclenche la réponse immunologique. La réaction immunologique initiale se produit à l'emplacement de la blessure et s'appelle une inflammation. La réponse inflammatoire est caractérisée par une interaction complexe de macrophages (un type de leucocytes qui se développent à partir des monocytes et font partie du système phagocytaire mononucléaire, dont la tâche principale est la phagocytose, c'est-à-dire l'élimination des matières étrangères de l'organisme, effectuant la fonction immunologique - la défense contre les corps étrangers - les antigènes, et la régulation de l'inflammation via les interleukines qu'ils sécrètent - IL1, IL-2,TNF) et les cellules dendritiques (cellules présentatrices d'antigènes), dont la conséquence est la libération de cytokines (interleukines - glycoprotéines qui régulent les interactions entre les cellules) et chimiokines (petites protéines du groupe des cytokines - capables d'induire la chimiotaxie, la migration cellulaire), et l'activation des neutrophiles, des monocytes et des cellules souches mésenchymateuses (cellules ne contenant aucune information, situées dans le tissu adipeux, le cartilage et le tissu musculaire).

Si la réponse inflammatoire initiale à l'endroit de la blessure est suffisamment forte, elle se développera en une réponse inflammatoire systémique, appelée syndrome de réponse inflammatoire systémique (SRIS), qui implique une réponse inflammatoire de tout le corps sans source prouvée d'infection. Les critères de diagnostic du SIRS sont : une fréquence cardiaque supérieure à 90 bpm ; température corporelle inférieure à 36°C ou supérieure à 38°C ; tachypnée, fréquence respiratoire supérieure à 20 respirations par minute ou pression partielle de dioxyde de carbone dans le sang inférieure à 4,3 kPa (32 mm Hg) ; le nombre de globules blancs, leucocytes, inférieur à 4.000 cellules dans 1 mm³ ou supérieur à 12.000 cellules dans 1 mm³ ; ou la présence de plus de 10% de neutrophiles immatures. Une cascade inflammatoire immunologique destructrice peut empêcher ou retarder la cicatrisation.

En même temps, le syndrome de réponse anti-inflammatoire compensatoire (CARS) est initié, qui comprend la réponse immunologique dans le but de rétablir l'homéostasie immunologique. Elle se caractérise par : une réponse réduite des cytokines des monocytes à la stimulation ; un nombre réduit de récepteurs présentateurs d'antigènes (antigènes leucocytaires humains ou HLA) sur les monocytes ; un niveau accru d'IL-10, une cytokine anti-inflammatoire ; l'apoptose des lymphocytes (cellules T); un dysfonctionnement lymphocytaire, c'est-à-dire une prolifération réduite ; réduction de la production de cytokines pro-inflammatoires Th1 (déplacement de l'homéostasie vers le phénotype Th2 facilité par les lymphocytes T régulateurs). Elle se manifeste cliniquement par une allergie cutanée, une hypothermie et une leucopénie. Des critères supplémentaires incluent des niveaux élevés de protéines C-réactives, de lactates et d'hyperglycémie. Si la réponse immunosuppressive persiste, elle peut augmenter la possibilité qu'une infection se produise et l'incapacité de se défendre contre l'infection, ce qui peut entraîner le développement d'une septicémie, une défaillance multiviscérale et la mort.

En raison des critères cliniques et de laboratoire étendus que les termes SIRS et CARS incluent, ils ne sont pas les meilleurs termes pour décrire la réponse immunologique à un traumatisme, et un nouveau terme a été introduit - l'immunosuppression post-traumatique (PTI), caractérisée par : une modification des cellules immunologiques (neutrophilie, monocytose, augmentation du nombre de cellules stromales mésenchymateuses, diminution de l'expression de HLA-DR sur les monocytes, diminution de la fonction des cellules tueuses naturelles (NK), augmentation de l'apoptose des lymphocytes, déplacement de l'homéostasie vers le Th2 phénotype facilité par les lymphocytes Treg - CD4+CD25+CD127-); une modification des niveaux de production de diverses cytokines (cytokines anti-inflammatoires) : IL-10, IL-4 ; cytokine anti- et pro-inflammatoire : IL-6 ; cytokines pro-inflammatoires IL-2, TNF-α, IFN-γ); l'activation du système du complément (C5a et C3a via le facteur VII - système du facteur tissulaire, activé par les dommages cellulaires).

L'immunosuppression post-traumatique peut être aggravée par une transfusion, une hémorragie, le stress, une intervention chirurgicale importante et des médicaments immunosuppresseurs.

La recherche a montré que les lymphocytes Treg CD4+CD25+CD127- ont un rôle important dans le contrôle de l'immunité acquise et innée (comprenant 6 à 8 % de tous les lymphocytes CD4+).

La fonction normale des lymphocytes Treg est la suppression de la réponse des lymphocytes T contre ses propres antigènes.

L'arrêt de l'hémorragie prévient la survenue d'anémies, ainsi que le besoin de transfusion de produits sanguins, qui conduisent au développement de l'immunosuppression post-traumatique (PTI).

La surveillance de l'état immunologique des patients avec la compréhension du mécanisme PTI peut permettre une modulation opportune et individuelle de l'état immunologique avec des procédures pré-planifiées (prévenir l'hémorragie, l'anémie, éviter la transfusion) et/ou l'immunothérapie (médicaments et nutriments), et ainsi prévenir la survenue de complications, telles que des infections. Les infections peuvent entraîner une septicémie et une défaillance multiviscérale, et éventuellement être mortelles pour le patient.

La recherche a prouvé que les lymphocytes Treg CD4+CD25+CD127- ont un rôle important dans le contrôle de l'immunité acquise et innée (comprenant 6 à 8 % de tous les lymphocytes CD4+).

La fonction normale des lymphocytes Treg est la suppression de la réponse des lymphocytes T contre ses propres antigènes.

Il existe deux principaux types de lymphocytes régulateurs : les Treg naturels, qui se développent principalement dans le thymus, et les Treg inductibles, qui apparaissent en périphérie après avoir été exposés à des cytokines, des cellules présentatrices d'antigènes ou des médicaments immunosuppresseurs. Il peut être difficile de différencier ces deux populations de lymphocytes Treg in vivo. Néanmoins, on sait que les différents stades de l'infection nécessitent des réglementations différentes. L'infection aiguë, les lésions tissulaires, l'inflammation causées par la réponse immunologique innée sont limitées, c'est-à-dire contrôlées localement via les lymphocytes Treg naturels. Ce mécanisme déclenche l'activation des lymphocytes Treg inductibles.

Pour la première fois, en 1995, il a été décrit que la suppression des lymphocytes T CD4+ est causée par une faible population de lymphocytes T avec l'expression CD4+ CD25+. Les lymphocytes Treg naturels, en plus d'appartenir à la population de lymphocytes T CD4 +, possèdent un récepteur CD25 +, une chaîne de récepteurs α pour l'IL-2 et un récepteur pour l'antigène cytotoxique T-lymphocytaire 4 (CTLA 4), le récepteur du facteur de nécrose tumorale (TNF), mais il diffère des lymphocytes T activés par l'expression du facteur de transcription FoxP3 (facteur de transcription codé par le gène FoxP3). L'expression de CD 127lo, un récepteur de la chaîne α de l'interleukine 7, permet de différencier les lymphocytes Treg des lymphocytes T activés par cytométrie en flux. Le nombre de cellules CD25+CD127lo est corrélé au nombre de cellules CD25+FoxP3+ dans le sang périphérique.

Différentes études montrent que l'application de la cytométrie en flux 3 couleurs montre une faible variation du pourcentage de lymphocytes Treg dans le sang périphérique de 6,35% à 8,34%.

Différents mécanismes permettent d'obtenir une régulation en utilisant les lymphocytes Treg : l'interaction à long terme avec les cellules dendritiques (DC), modulant ainsi la fonction des cellules présentatrices d'antigène (APC), la production de la cytokine anti-inflammatoire, IL-10 et l'expression de CTLA4 sur les cellules Treg qui induit l'enzyme indoleamine 2,3-dioxygénase (IDO) dans l'APC qui dégrade l'acide aminé tryptophane, dont l'absence inhibe l'activation des cellules T et induit l'apoptose des cellules T. Les lymphocytes Treg induisent également l'apoptose des monocytes et affectent la plus faible expression de HLA-DR sur les monocytes, affectant ainsi directement la réponse immunologique innée.

L'activité suppressive élevée des cellules Treg dans les traumatismes empêche la réponse Th1 protectrice jusqu'à 7 jours par rapport à la population en bonne santé.