Imunomodulační účinek antrifibrinolytika (kyselina tranexamová) u totální endoprotézy kolene

Podávání kyseliny tranexamové (TRAXA), antifibrinolytika, blokuje primární fibrinolýzu a tím i krvácení v časném pooperačním období. Významné chirurgické operace, stejně jako trauma, iniciují podobný dynamický homeostatický mechanismus mezi vytvořením sraženiny (primární a sekundární hemostáza) a jejím rozpuštěním (fibrinolýza). Antifibrinolytika se zpočátku používají u pacientů se zrychlenou fibrinolýzou různých patogenezí. Ukázalo se však, že jsou účinné při snižování krvácení u pacientů, kteří podstoupili významné chirurgické operace s normální fibrinolýzou, za použití vhodné chirurgické techniky.

Farmakokinetická studie ukázala, že maximální fibrinolytická aktivita je přítomna 6 hodin po incizi a přetrvává 18 hodin u totální endoprotézy kolena a kyčle. Podání kyseliny tranexamové při volitelné ortopedické operaci totální endoprotézy kyčle (THA) a kolena (TKA) snižuje pooperační krvácení a také počet a objem pooperační autologní krve.

Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie CRAS-2 potvrdila, že časné posttraumatické podání kyseliny tranexamové do 8 hodin po poranění u dospělých pacientů s traumaty nebo u pacientů s rizikem významného krvácení snižuje míru úmrtnosti. .

Kyselina tranexamová je syntetický derivát lysinu, aminokyseliny, která blokuje lysinová vazebná místa molekuly plasminogenu, která jsou nezbytná pro její vazbu na fibrin. Tento mechanismus inhibuje aktivaci plazminogenu prostřednictvím aktivátoru plazminogenu, který se také váže na fibrin. Zabraňuje tak přeměně plasminogenu na plasmin, který je nezbytný pro rozpouštění fibrinu, integrálního prvku stabilní sraženiny. Druhým důležitým antifibrinolytickým účinkem je blokování vazebných míst pro lysin na volné molekule plasminu, která již byla vytvořena konverzí z plasminogenu. To inhibuje jeho vazbu na fibrin a komplex TRAXA-plasmin je rychle inaktivován α-2-antiplasminem a α-2-makroglobulinem. Biologický poločas je přibližně 2-3 hodiny.

Trauma v organismu spouští imunologickou odpověď. Počáteční imunologická reakce nastává v místě poranění a nazývá se zánět. Zánětlivá odpověď je charakterizována komplexní interakcí makrofágů (typ leukocytů, které se vyvíjejí z monocytů a jsou součástí mononukleárního fagocytárního systému, jehož hlavním úkolem je fagocytóza, tj. odstraňování cizího materiálu z organismu, provádějící imunologická funkce - obrana proti cizímu materiálu - antigeny a regulace zánětu prostřednictvím interleukinů, které sekretují - IL1, IL-2,TNF) a dendritických buněk (buňky prezentující antigen), jejichž důsledkem je uvolňování cytokinů (interleukiny - glykoproteiny, které regulují interakce mezi buňkami) a chemokiny (malé proteiny ze skupiny cytokinů - schopné vyvolat chemotaxi, migraci buněk) a aktivaci neutrofilů, monocytů a mezenchymálních kmenových buněk (buňky neobsahující žádnou informaci, umístěné v tukové tkáně, chrupavky a svalové tkáně).

Pokud je počáteční zánětlivá reakce v místě poranění dostatečně silná, rozvine se v systémovou zánětlivou odpověď, nazývanou syndrom systémové zánětlivé reakce (SIRS), která implikuje zánětlivou reakci celého těla bez prokázaného zdroje infekce. Kritéria pro diagnózu SIRS jsou: srdeční frekvence vyšší než 90 tepů/min; tělesná teplota nižší než 36 °C nebo vyšší než 38 °C; tachypnoe, dechová frekvence vyšší než 20 dechů za minutu nebo parciální tlak oxidu uhličitého v krvi nižší než 4,3 kPa (32 mm Hg); počet bílých krvinek, leukocytů, nižší než 4 000 buněk v 1 mm³ nebo vyšší než 12 000 buněk v 1 mm³; nebo přítomnost více než 10 % nezralých neutrofilů. Destruktivní imunologická zánětlivá kaskáda může zabránit nebo zpomalit hojení.

Současně je iniciován syndrom kompenzační protizánětlivé odpovědi (CARS), který zahrnuje imunologickou odpověď s cílem obnovení imunologické homeostázy. Je charakterizována: sníženou cytokinovou odpovědí monocytů na stimulaci; snížený počet receptorů prezentujících antigen (lidské leukocytární antigeny nebo HLA) na monocytech; zvýšená hladina IL-10, protizánětlivého cytokinu; apoptóza lymfocytů (T-buňky); dysfunkce lymfocytů, tj. snížená proliferace; snížená produkce prozánětlivých cytokinů Th1 (posun v homoeostáze směrem k fenotypu Th2 usnadněný regulačními T lymfocyty). Klinicky se projevuje jako kožní alergie, hypotermie a leukopenie. Mezi další kritéria patří zvýšené hladiny C-reaktivních proteinů, laktátů a hyperglykémie. Pokud imunosupresivní odpověď přetrvává, může to zvýšit možnost výskytu infekce a neschopnost bránit se infekci, což může vést k rozvoji sepse, selhání více orgánů a smrti.

Vzhledem k širokým klinickým a laboratorním kritériím, která termíny SIRS i CARS zahrnují, nejsou nejlepšími termíny pro popis imunologické odpovědi na trauma a byl zaveden nový termín - posttraumatická imunosuprese (PTI), charakterizovaná změnami na imunologických buňkách (neutrofilie, monocytóza, zvýšený počet mezenchymálních stromálních buněk, snížená exprese HLA-DR na monocytech, snížená funkce přirozených zabíječských (NK) buněk, zvýšená apoptóza lymfocytů, posun v homeostáze směrem k Th2 fenotyp usnadněný Treg lymfocyty - CD4+CD25+CD127-); změna v hladinách produkce různých cytokinů (protizánětlivé cytokiny): IL-10, IL-4; protizánětlivé a prozánětlivé cytokiny: IL-6; prozánětlivé cytokiny IL-2, TNF-a, IFN-y); aktivace komplementového systému (C5a a C3a prostřednictvím faktoru VII - systém tkáňového faktoru, aktivovaný poškozením buněk).

Posttraumatickou imunosupresi mohou zhoršit transfuze, krvácení, stres, významný chirurgický výkon a imunosupresiva.

Výzkum ukázal, že Treg lymfocyty CD4+CD25+CD127- mají důležitou roli v řízení získané a vrozené imunity (zahrnující 6-8 % všech CD4+ lymfocytů).

Normální funkcí Treg lymfocytů je potlačení reakce T-buněk proti vlastním antigenům.

Zastavení krvácení zabraňuje vzniku anémie a také nutnosti transfuze krevních produktů, které vedou k rozvoji posttraumatické imunosuprese (PTI).

Sledování imunologického stavu pacientů s pochopením mechanismu PTI může umožnit včasnou a individuální modulaci imunologického stavu pomocí předem naplánovaných postupů (prevence krvácení, anémie, vyvarování se transfuze) a/nebo imunoterapie (léky a živiny), a tím předejít výskyt komplikací, jako jsou infekce. Infekce mohou vést k sepsi a selhání více orgánů a nakonec mohou být pro pacienta smrtelné.

Výzkum prokázal, že Treg lymfocyty CD4+CD25+CD127- mají důležitou roli v řízení získané a vrozené imunity (zahrnující 6-8 % všech CD4+ lymfocytů).

Normální funkcí Treg lymfocytů je potlačení reakce T-buněk proti vlastním antigenům.

Existují dva hlavní typy regulačních lymfocytů: přirozené Treg, které jsou většinou vyvinuty v brzlíku, a indukovatelné Treg, které vznikají na periferii poté, co jsou vystaveny cytokinům, buňkám prezentujícím antigen nebo imunosupresivním lékům. Může být obtížné odlišit tyto dvě populace lymfocytů Treg in vivo. Přesto je známo, že různá stádia infekce vyžadují různé regulace. Akutní infekce, poškození tkáně, zánět způsobený vrozenou imunologickou odpovědí je omezený, tj. lokálně kontrolovaný prostřednictvím přirozených Treg lymfocytů. Tento mechanismus spouští aktivaci indukovatelných Treg lymfocytů.

Poprvé v roce 1995 bylo popsáno, že suprese CD4+ T-lymfocytů je způsobena nízkou populací T-buněk s expresí CD4+ CD25+. Přirozené Treg lymfocyty, kromě toho, že patří k populaci CD4+ T-buněk, mají CD25+ receptor, α-receptorový řetězec pro IL-2 a receptor pro cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (CTLA 4), receptor tumor nekrotizujícího faktoru (TNF), ale od aktivovaných T-buněk se liší expresí transkripčního faktoru FoxP3 (transkripční faktor kódovaný genem FoxP3). Exprese CD 127lo, α-řetězcového receptoru pro interleukin 7, nám umožňuje pomocí průtokové cytometrie odlišit Treg lymfocyty od aktivovaných T-lymfocytů. Počet buněk CD25+CD127lo koreluje s počtem buněk CD25+FoxP3+ v periferní krvi.

Různé studie ukazují, že aplikace 3-barevné průtokové cytometrie vykazuje malé rozdíly v procentu Treg lymfocytů v periferní krvi od 6,35 % do 8,34 %.

Existuje řada různých mechanismů, které dosahují regulace pomocí Treg lymfocytů: dlouhodobá interakce s dendritickými buňkami (DC), čímž se moduluje funkce buněk prezentujících antigen (APC), produkce protizánětlivých cytokinů, Exprese IL-10 a CTLA4 na buňkách Treg, která indukuje enzym indoleamin 2,3-dioxygenázu (IDO) v APC, který degraduje aminokyselinu tryptofan, jehož nedostatek inhibuje aktivaci T-buněk a indukuje apoptózu T-buněk. Treg lymfocyty také indukují apoptózu monocytů a ovlivňují nižší expresi HLA-DR na monocytech, čímž přímo ovlivňují vrozenou imunologickou odpověď.

Zvýšená, supresivní aktivita Treg buněk v traumatech zabraňuje ochranné Th1 reakci až 7 dní ve srovnání se zdravou populací.