L'effetto immunomodulatore dell'antifibrinolitico (acido tranexamico) nell'artroplastica totale del ginocchio

La somministrazione dell'acido tranexamico (TRAXA), un antifibrinolitico, blocca la fibrinolisi primaria, e quindi l'emorragia, nel primo periodo postoperatorio. Gli interventi chirurgici significativi, così come i traumi, avviano un meccanismo omeostatico dinamico simile tra la formazione di un coagulo (emostasi primaria e secondaria) e la sua dissoluzione (fibrinolisi). Gli antifibrinolitici sono inizialmente utilizzati in pazienti con una fibrinolisi accelerata di diverse patogenesi. Tuttavia, si sono dimostrati efficaci nel ridurre l'emorragia in pazienti che hanno subito interventi chirurgici significativi con fibrinolisi normale, con l'uso di una tecnica chirurgica appropriata.

Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che il picco di attività fibrinolitica è presente per 6 ore dopo l'incisione e persiste per 18 ore nell'artroplastica totale del ginocchio e dell'anca. La somministrazione dell'acido tranexamico nella chirurgia ortopedica facoltativa di artroplastica totale dell'anca (THA) e del ginocchio (TKA) riduce l'emorragia postoperatoria, così come il numero e il volume del sangue autologo postoperatorio.

Uno studio randomizzato, controllato con placebo CRAS-2 ha convalidato che la somministrazione post-traumatica precoce dell'acido tranexamico, entro 8 ore dalla lesione, in pazienti adulti con traumi o in pazienti con rischio di emorragia significativa, riduce il tasso di mortalità .

L'acido tranexamico è un derivato sintetico della lisina, un amminoacido che blocca i siti di legame della lisina della molecola del plasminogeno che sono essenziali per il suo legame con la fibrina. Questo meccanismo inibisce l'attivazione del plasminogeno tramite un attivatore del plasminogeno che si lega anche alla fibrina. Pertanto, impedisce la conversione del plasminogeno in plasmina, che è essenziale per la dissoluzione della fibrina, elemento integrante di un coagulo stabile. Il secondo importante effetto antifibrinolitico è il blocco dei siti di legame della lisina sulla molecola di plasmina libera che si è già formata attraverso la conversione dal plasminogeno. Ciò inibisce il suo legame con la fibrina e il complesso TRAXA-plasmina viene rapidamente inattivato con l'α-2-antiplasmina e l'α-2-macroglobulina. L'emivita biologica è di circa 2-3 ore.

Un trauma nell'organismo innesca la risposta immunologica. La reazione immunologica iniziale si verifica nella posizione della lesione ed è chiamata infiammazione. La risposta infiammatoria è caratterizzata da una complessa interazione dei macrofagi (un tipo di leucociti che si sviluppano dai monociti e fanno parte del sistema dei fagociti mononucleati, il cui compito principale è la fagocitosi, cioè l'eliminazione di materiale estraneo dall'organismo, svolgendo la funzione immunologica - la difesa contro materiale estraneo - antigeni, e la regolazione dell'infiammazione tramite interleuchine che secernono - IL1, IL-2, TNF) e cellule dendritiche (cellule presentanti l'antigene), la cui conseguenza è il rilascio di citochine (interleuchine - glicoproteine ​​che regolano le interazioni tra le cellule) e chemochine (piccole proteine ​​del gruppo delle citochine - in grado di indurre chemiotassi, migrazione cellulare), e l'attivazione dei neutrofili, dei monociti e delle cellule staminali mesenchimali (cellule prive di informazioni, situate tessuto adiposo, cartilagine e tessuto muscolare).

Se la risposta infiammatoria iniziale nella sede della lesione è abbastanza forte, si svilupperà in una risposta infiammatoria sistemica, chiamata sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), che implica una risposta infiammatoria dell'intero corpo senza una provata fonte di infezione. I criteri per la diagnosi della SIRS sono: frequenza cardiaca superiore a 90 bpm; temperatura corporea inferiore a 36°C o superiore a 38°C; tachipnea, frequenza respiratoria superiore a 20 respiri al minuto o pressione parziale di anidride carbonica nel sangue inferiore a 4,3 kPa (32 mm Hg); il numero di globuli bianchi, leucociti, inferiore a 4.000 cellule in 1 mm³ o superiore a 12.000 cellule in 1 mm³; o la presenza di più del 10% di neutrofili immaturi. Una cascata infiammatoria immunologica distruttiva può impedire o ritardare la guarigione.

Contemporaneamente viene avviata la sindrome da risposta antinfiammatoria compensatoria (CARS), che include la risposta immunologica con l'obiettivo di ristabilire l'omeostasi immunologica. È caratterizzato da: una ridotta risposta citochinica dei monociti alla stimolazione; un numero ridotto di recettori presentanti l'antigene (antigeni leucocitari umani o HLA) sui monociti; un aumento del livello di IL-10, una citochina antinfiammatoria; apoptosi dei linfociti (cellule T); disfunzione linfocitaria, cioè ridotta proliferazione; ridotta produzione di citochine proinfiammatorie Th1 (uno spostamento dell'omeostasi verso il fenotipo Th2 facilitato dai linfociti T regolatori). Si manifesta clinicamente come allergia cutanea, ipotermia e leucopenia. Ulteriori criteri includono livelli elevati di proteine ​​C-reattive, lattati e iperglicemia. Se la risposta immunosoppressiva persiste, può aumentare la possibilità che si verifichi un'infezione e l'incapacità di difendersi dall'infezione, che può provocare lo sviluppo di sepsi, insufficienza multiorgano e morte.

A causa degli ampi criteri clinici e di laboratorio che entrambi i termini SIRS e CARS includono, non sono i termini migliori per descrivere la risposta immunologica a un trauma ed è stato introdotto un nuovo termine: l'immunosoppressione post-traumatica (PTI), caratterizzato da: un cambiamento sulle cellule immunologiche (neutrofilia, monocitosi, aumento del numero di cellule stromali mesenchimali, ridotta espressione di HLA-DR sui monociti, ridotta funzione delle cellule natural killer (NK), aumento dell'apoptosi dei linfociti, spostamento dell'omeostasi verso i Th2 fenotipo facilitato dai linfociti Treg - CD4+CD25+CD127-); un cambiamento nei livelli di produzione di varie citochine (citochine antinfiammatorie): IL-10, IL-4; citochine antinfiammatorie e proinfiammatorie: IL-6; citochine pro-infiammatorie IL-2, TNF-α, IFN-γ); l'attivazione del sistema del complemento (C5a e C3a tramite il fattore VII - sistema dei fattori tissutali, attivato dal danno cellulare).

L'immunosoppressione post-traumatica può essere aggravata da trasfusioni, emorragie, stress, operazioni chirurgiche significative e farmaci immunosoppressori.

La ricerca ha dimostrato che i linfociti Treg CD4+CD25+CD127- hanno un ruolo importante nel controllo dell'immunità acquisita e innata (costituendo il 6-8% di tutti i linfociti CD4+).

La normale funzione dei linfociti Treg è la soppressione della risposta delle cellule T contro i propri antigeni.

L'arresto dell'emorragia previene l'insorgenza di anemia, così come la necessità di trasfusioni di emoderivati, che portano allo sviluppo dell'immunosoppressione post-traumatica (PTI).

Il monitoraggio dello stato immunologico dei pazienti con la comprensione del meccanismo PTI può consentire una modulazione tempestiva e individuale dello stato immunologico con procedure pre-pianificate (prevenzione di emorragie, anemia, evitare trasfusioni) e/o immunoterapia (farmaci e sostanze nutritive), e quindi prevenire il verificarsi di complicanze, come le infezioni. Le infezioni possono provocare sepsi e insufficienza multiorgano e alla fine essere letali per il paziente.

La ricerca ha dimostrato che i linfociti Treg CD4+CD25+CD127- hanno un ruolo importante nel controllo dell'immunità acquisita e innata (costituendo il 6-8% di tutti i linfociti CD4+).

La normale funzione dei linfociti Treg è la soppressione della risposta delle cellule T contro i propri antigeni.

Esistono due tipi principali di linfociti regolatori: le Treg naturali, che sono per lo più sviluppate nel timo, e le Treg inducibili, che sorgono in periferia dopo essere state esposte a citochine, cellule presentanti l'antigene o farmaci immunosoppressori. Può essere difficile differenziare queste due popolazioni Treg di linfociti in vivo. Tuttavia, è noto che le diverse fasi dell'infezione richiedono normative diverse. L'infezione acuta, il danno tissutale e l'infiammazione causati dalla risposta immunologica innata sono limitati, cioè controllati localmente tramite linfociti Treg naturali. Questo meccanismo innesca l'attivazione dei linfociti Treg inducibili.

Per la prima volta, nel 1995, è stato descritto che la soppressione dei linfociti T CD4+ è causata da una bassa popolazione di cellule T con l'espressione CD4+ CD25+. I linfociti Treg naturali, oltre ad appartenere alla popolazione di cellule T CD4+, hanno un recettore CD25+, una catena di recettori α per IL-2 e un recettore per l'antigene T-linfocitario citotossico 4 (CTLA 4), il recettore del fattore di necrosi tumorale (TNF), ma differisce dalle cellule T attivate per l'espressione del fattore di trascrizione FoxP3 (fattore di trascrizione codificato con il gene FoxP3). L'espressione di CD 127lo, un recettore della catena α per l'interleuchina 7, ci consente di differenziare i linfociti Treg dai linfociti T attivati ​​tramite citometria a flusso. Il numero di cellule CD25+CD127lo è correlato al numero di cellule CD25+FoxP3+ nel sangue periferico.

Diversi studi mostrano che l'applicazione della citometria a flusso a 3 colori mostra una piccola variazione nella percentuale di linfociti Treg nel sangue periferico dal 6,35% all'8,34%.

Esiste una serie di meccanismi diversi che ottengono la regolazione utilizzando i linfociti Treg: l'interazione a lungo termine con le cellule dendritiche (DC), modulando così la funzione delle cellule presentanti l'antigene (APC), la produzione della citochina antinfiammatoria, IL-10 e l'espressione di CTLA4 sulle cellule Treg che induce l'enzima indoleamina 2,3-diossigenasi (IDO) in APC che degrada l'amminoacido triptofano, la cui mancanza inibisce l'attivazione delle cellule T e induce l'apoptosi delle cellule T. I linfociti Treg inducono anche l'apoptosi dei monociti e influenzano l'espressione inferiore di HLA-DR sui monociti per cui influenzano direttamente la risposta immunologica innata.

L'elevata attività soppressiva delle cellule Treg nei traumi previene la risposta protettiva Th1 fino a 7 giorni rispetto alla popolazione sana.