Antrifibrinolyyttisen (traneksaamihapon) immunomoduloiva vaikutus polven kokonaisartroplastiassa

Traneksaamihapon (TRAXA), antifibrinolyyttisen lääkkeen, antaminen estää primaarisen fibrinolyysin ja siten verenvuodon varhaisessa postoperatiivisessa vaiheessa. Merkittävät kirurgiset leikkaukset sekä traumat käynnistävät samanlaisen dynaamisen homeostaattisen mekanismin hyytymän muodostumisen (primaarinen ja sekundaarinen hemostaasi) ja sen liukenemisen (fibrinolyysi) välillä. Antifibrinolyyttejä käytetään aluksi potilailla, joilla on eri patogeneesien nopeutunut fibrinolyysi. Ne on kuitenkin osoittautunut tehokkaiksi vähentämään verenvuotoa potilailla, joille on tehty merkittäviä kirurgisia leikkauksia normaalilla fibrinolyysillä käyttämällä sopivaa kirurgista tekniikkaa.

Farmakokineettinen tutkimus on osoittanut, että fibrinolyyttisen aktiivisuuden huippu on läsnä 6 tunnin ajan viillon jälkeen ja se säilyy 18 tuntia polven ja lonkan kokonaisartroplastiassa. Traneksaamihapon antaminen valinnaisessa ortopedisessa lonkkanivelleikkauksessa (THA) ja polvinivelleikkauksessa (TKA) vähentää leikkauksen jälkeistä verenvuotoa sekä postoperatiivisen autologisen veren määrää ja määrää.

Satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus CRAS-2 on vahvistanut, että traneksaamihapon varhainen posttraumaattinen antaminen 8 tunnin sisällä vamman jälkeen aikuispotilailla, joilla on vammoja tai potilailla, joilla on merkittävän verenvuodon riski, vähentää kuolleisuutta. .

Traneksaamihappo on synteettinen lysiinin johdannainen, aminohappo, joka estää plasminogeenimolekyylin lysiiniä sitovia kohtia, jotka ovat välttämättömiä sen sitoutumiselle fibriiniin. Tämä mekanismi estää plasminogeenin aktivoitumisen plasminogeeniaktivaattorin kautta, joka myös sitoutuu fibriiniin. Siten se estää plasminogeenin muuttumisen plasmiiniksi, joka on välttämätön fibriinin liukenemiselle, joka on kiinteän hyytymän osa. Toinen tärkeä antifibrinolyyttinen vaikutus on lysiiniä sitovien kohtien salpaus vapaassa plasmiinimolekyylissä, joka on jo muodostunut plasminogeenista muuntuessaan. Tämä estää sen sitoutumisen fibriiniin, ja TRAXA-plasmiinikompleksi inaktivoituu nopeasti a-2-antiplasmiinilla ja a-2-makroglobuliinilla. Biologinen puoliintumisaika on noin 2-3 tuntia.

Trauma organismissa laukaisee immunologisen vasteen. Alkuperäinen immunologinen reaktio tapahtuu vamman paikassa, ja sitä kutsutaan tulehdukseksi. Tulehdusvasteelle on ominaista makrofagien monimutkainen vuorovaikutus (monosyyteistä kehittyvä leukosyyttityyppi, joka on osa mononukleaarista fagosyyttijärjestelmää, jonka päätehtävänä on fagosytoosi eli vieraiden aineiden poistaminen organismista, joka suorittaa immunologinen toiminta - puolustus vieraita aineita - antigeenejä vastaan ​​ja tulehduksen säätely niiden erittämien interleukiinien - IL1, IL-2,TNF) ja dendriittisolujen (antigeeniä esittelevät solut) kautta, jonka seurauksena on sytokiinien vapautumista (interleukiinit - glykoproteiinit, jotka säätelevät solujen välisiä vuorovaikutuksia) ja kemokiini (pienet proteiinit sytokiiniryhmästä - kykenevät indusoimaan kemotaksia, solumigraatiota) ja aktivoimaan neutrofiilejä, monosyyttejä ja mesenkymaalisia kantasoluja (solut, jotka eivät sisällä mitään informaatiota, sijaitsevat rasvakudos, rusto ja lihaskudos).

Jos alkuperäinen tulehdusvaste vamman kohdalla on riittävän voimakas, siitä kehittyy systeeminen tulehdusreaktio, nimeltään systeeminen tulehdusreaktiooireyhtymä (SIRS), joka tarkoittaa koko kehon tulehdusreaktiota ilman todistettua infektiolähdettä. SIRS-diagnoosin kriteerit ovat: syke yli 90 bpm; ruumiinlämpö alle 36 °C tai korkeampi kuin 38 °C; takypnea, hengitystiheys yli 20 hengitystä minuutissa tai veren hiilidioksidin osapaine alle 4,3 kPa (32 mm Hg); valkosolujen, leukosyyttien lukumäärä, alle 4 000 solua 1 mm3:ssa tai yli 12 000 solua 1 mm3:ssa; tai yli 10 % epäkypsiä neutrofiilejä. Tuhoisa immunologinen tulehduskaskadi voi estää tai viivyttää paranemista.

Samalla käynnistyy kompensoiva anti-inflammatorinen vasteoireyhtymä (CARS), joka sisältää immunologisen vasteen, jonka tarkoituksena on palauttaa immunologinen homeostaasi. Sille on tunnusomaista: monosyyttien vähentynyt sytokiinivaste stimulaatioon; monosyyteissä olevien antigeeniä esittelevien reseptoreiden (ihmisen leukosyyttiantigeenit tai HLA) vähentynyt lukumäärä; kohonnut taso IL-10:tä, anti-inflammatorista sytokiinia; lymfosyyttien apoptoosi (T-solut); lymfosyyttien toimintahäiriö, ts. vähentynyt proliferaatio; vähensi Th1 proinflammatoristen sytokiinien tuotantoa (homeostaasin siirtyminen kohti Th2-fenotyyppiä, jota säätelevät T-lymfosyytit edistävät). Se ilmenee kliinisesti ihoallergiana, hypotermiana ja leukopeniana. Muita kriteerejä ovat kohonneet C-reaktiivisten proteiinien, laktaattien tasot ja hyperglykemia. Jos immunosuppressiivinen vaste jatkuu, se voi lisätä infektion mahdollisuutta ja kyvyttömyyttä puolustautua infektiota vastaan, mikä voi johtaa sepsiksen kehittymiseen, monielinten vajaatoimintaan ja kuolemaan.

Koska sekä SIRS- että CARS-termit sisältävät laajat kliiniset ja laboratoriokriteerit, ne eivät ole parhaita termejä kuvaamaan trauman aiheuttamaa immunologista vastetta, ja käyttöön on otettu uusi termi - posttraumaattinen immunosuppressio (PTI), joka on karakterisoitu. Muutokset immunologisissa soluissa (neutrofiilia, monosytoosi, lisääntynyt mesenkymaalisten stroomasolujen määrä, vähentynyt HLA-DR:n ekspressio monosyyteissä, vähentynyt luonnollisten tappajasolujen (NK) toiminta, lisääntynyt lymfosyyttien apoptoosi, siirtymä homoeostaasissa kohti Th2:ta Treg-lymfosyyttien edistämä fenotyyppi - CD4+CD25+CD127-); muutos eri sytokiinien (anti-inflammatoristen sytokiinien) tuotantotasoissa: IL-10, IL-4; anti- ja proinflammatorinen sytokiini: IL-6; tulehdusta edistävät sytokiinit IL-2, TNF-a, IFN-y); komplementtijärjestelmän aktivointi (C5a ja C3a tekijä VII:n kautta - kudostekijäjärjestelmä, soluvaurion aktivoima).

Posttraumaattista immunosuppressiota voivat pahentaa verensiirrot, verenvuoto, stressi, merkittävä kirurginen toimenpide ja immunosuppressiiviset lääkkeet.

Tutkimus on osoittanut, että Treg-lymfosyyteillä CD4+CD25+CD127- on tärkeä rooli hankitun ja synnynnäisen immuniteetin hallinnassa (käsittää 6-8 % kaikista CD4+-lymfosyyteistä).

Treg-lymfosyyttien normaali toiminta on T-soluvasteen tukahduttaminen sen omia antigeenejä vastaan.

Verenvuodon lopettaminen estää anemian esiintymisen sekä verivalmisteiden siirron tarpeen, mikä johtaa posttraumaattisen immunosuppression (PTI) kehittymiseen.

Potilaiden immunologisen tilan seuranta PTI-mekanismin ymmärtämällä voi mahdollistaa immunologisen tilan oikea-aikaisen ja yksilöllisen modulaation ennalta suunnitelluilla toimenpiteillä (verenvuodon estäminen, anemia, verensiirron välttäminen) ja/tai immunoterapia (lääkkeet ja ravintoaineet) ja siten estää komplikaatioiden, kuten infektioiden, esiintyminen. Infektiot voivat johtaa sepsikseen ja useiden elinten vajaatoimintaan ja olla lopulta tappavia potilaalle.

Tutkimus on osoittanut, että Treg-lymfosyyteillä CD4+CD25+CD127- on tärkeä rooli hankitun ja synnynnäisen immuniteetin hallinnassa (käsittää 6-8 % kaikista CD4+-lymfosyyteistä).

Treg-lymfosyyttien normaali toiminta on T-soluvasteen tukahduttaminen sen omia antigeenejä vastaan.

Säätelylymfosyyttejä on kahta päätyyppiä: luonnollinen Treg, joka kehittyy enimmäkseen kateenkorvassa, ja indusoituva Treg, joka syntyy periferiassa sen jälkeen, kun ne ovat altistuneet sytokiineille, antigeeniä esitteleville soluille tai immunosuppressiivisille lääkkeille. Saattaa olla vaikeaa erottaa nämä kaksi lymfosyytti-Treg-populaatiota in vivo. Siitä huolimatta tiedetään, että tartunnan eri vaiheet vaativat erilaisia ​​säännöksiä. Akuutti infektio, kudosvaurio, synnynnäisen immunologisen vasteen aiheuttama tulehdus on rajoitettu eli paikallisesti hallinnassa luonnollisten Treg-lymfosyyttien kautta. Tämä mekanismi laukaisee indusoituvien Treg-lymfosyyttien aktivoitumisen.

Ensimmäistä kertaa vuonna 1995 kuvattiin, että CD4+ T-lymfosyyttien suppressio johtuu alhaisesta T-solupopulaatiosta, jolla on CD4+ CD25+ -ilmentyminen. Luonnollisilla Treg-lymfosyyteillä on CD4+ T-solupopulaatioon kuulumisen lisäksi CD25+-reseptori, IL-2:n a-reseptoriketju ja sytotoksisen T-lymfosyyttisen antigeenin 4 (CTLA 4), tuumorinekroositekijäreseptorin reseptori. (TNF), mutta se eroaa aktivoiduista T-soluista transkriptiotekijän FoxP3 (FoxP3-geenin koodaama transkriptiotekijä) ilmentymisellä. CD 127lo:n, interleukiini 7:n a-ketjureseptorin, ilmentyminen mahdollistaa Treg-lymfosyyttien erottamisen aktivoiduista T-lymfosyyteistä virtaussytometrian avulla. CD25+CD127lo-solujen määrä korreloi CD25+FoxP3+-solujen lukumäärän kanssa ääreisveressä.

Eri tutkimukset osoittavat, että 3-värivirtaussytometrian käyttö osoittaa pientä vaihtelua Treg-lymfosyyttien prosenttiosuudessa ääreisveressä 6,35 %:sta 8,34 %:iin.

On olemassa useita erilaisia ​​mekanismeja, jotka saavat aikaan säätelyn käyttämällä Treg-lymfosyyttejä: pitkäaikainen vuorovaikutus dendriittisolujen (DC) kanssa, mikä moduloi antigeeniä esittelevien solujen (APC) toimintaa, anti-inflammatorisen sytokiinin tuotantoa, IL-10 ja CTLA4:n ilmentyminen Treg-soluissa, joka indusoi APC:ssä indoleamiini-2,3-dioksigenaasientsyymiä (IDO), jotka hajottavat aminohappo tryptofaania, jonka puute estää T-solujen aktivaatiota ja indusoi T-solujen apoptoosia. Treg-lymfosyytit indusoivat myös monosyyttien apoptoosia ja vaikuttavat HLA-DR:n alhaisempaan ilmentymiseen monosyyteissä, jolloin ne vaikuttavat suoraan synnynnäiseen immunologiseen vasteeseen.

Treg-solujen kohonnut, suppressiivinen aktiivisuus vammoissa estää suojaavan Th1-vasteen jopa 7 päivän ajan verrattuna terveeseen väestöön.