Die immunmodulatorische Wirkung von Antrifibrinolytika (Tranexamsäure) in der totalen Knieendoprothetik

Die Gabe von Tranexamsäure (TRAXA), einem Antifibrinolytikum, blockiert die primäre Fibrinolyse und damit die Blutung in der frühen postoperativen Phase. Bedeutende chirurgische Eingriffe sowie Traumata lösen einen ähnlichen dynamischen homöostatischen Mechanismus zwischen der Bildung eines Gerinnsels (primäre und sekundäre Hämostase) und seiner Auflösung (Fibrinolyse) aus. Antifibrinolytika werden zunächst bei Patienten mit beschleunigter Fibrinolyse unterschiedlicher Pathogenese eingesetzt. Sie haben sich jedoch bei der Verringerung von Blutungen bei Patienten, die sich bedeutenden chirurgischen Eingriffen mit normaler Fibrinolyse unterzogen haben, als wirksam erwiesen, wenn eine geeignete Operationstechnik angewendet wurde.

Eine pharmakokinetische Studie hat gezeigt, dass die maximale fibrinolytische Aktivität 6 Stunden nach der Inzision vorhanden ist und 18 Stunden lang bei einer totalen Knie- und Hüftendoprothetik anhält. Die Gabe der Tranexamsäure bei optionalen orthopädischen Eingriffen bei Hüft- (HTEP) und Knie- (TEP) Endoprothetik reduziert die Nachblutung sowie die Anzahl und das Volumen des postoperativen Eigenblutes.

Eine randomisierte, placebokontrollierte Studie CRAS-2 hat validiert, dass die frühe posttraumatische Verabreichung von Tranexamsäure innerhalb von 8 Stunden nach der Verletzung bei erwachsenen Patienten mit Traumata oder bei Patienten mit dem Risiko erheblicher Blutungen die Sterblichkeitsrate senkt .

Die Tranexamsäure ist ein synthetisches Derivat von Lysin, einer Aminosäure, die Lysin-Bindungsstellen des Plasminogenmoleküls blockiert, die für seine Bindung an Fibrin wesentlich sind. Dieser Mechanismus hemmt die Plasminogenaktivierung über einen Plasminogenaktivator, der auch an Fibrin bindet. Somit verhindert es die Umwandlung von Plasminogen in Plasmin, das für die Auflösung von Fibrin, dem integralen Bestandteil eines stabilen Gerinnsels, wesentlich ist. Die zweite wichtige antifibrinolytische Wirkung ist die Blockierung der Lysinbindungsstellen am freien Plasminmolekül, das bereits durch die Umwandlung aus dem Plasminogen entstanden ist. Dadurch wird seine Bindung an Fibrin gehemmt und der TRAXA-Plasmin-Komplex wird schnell mit dem α-2-Antiplasmin und dem α-2-Makroglobulin inaktiviert. Die biologische Halbwertszeit beträgt etwa 2-3 Stunden.

Ein Trauma im Organismus löst die immunologische Reaktion aus. Die anfängliche immunologische Reaktion tritt am Ort der Verletzung auf und wird als Entzündung bezeichnet. Die Entzündungsreaktion ist durch ein komplexes Zusammenspiel von Makrophagen (einer Art von Leukozyten, die sich aus Monozyten entwickeln und Teil des mononukleären Fresszellensystems sind, gekennzeichnet, deren Hauptaufgabe die Phagozytose, d. h. die Beseitigung von Fremdstoffen aus dem Organismus, ist immunologische Funktion - die Abwehr von Fremdstoffen - Antigene und die Regulierung der Entzündung über von ihnen sezernierte Interleukine - IL1, IL-2, TNF) und dendritische Zellen (Antigen-präsentierende Zellen), deren Folge die Ausschüttung von Zytokinen ist (Interleukine – Glykoproteine, die die Wechselwirkungen zwischen Zellen regulieren) und Chemokine (kleine Proteine ​​aus der Gruppe der Zytokine – können Chemotaxis, Zellmigration induzieren) und die Aktivierung der Neutrophilen, Monozyten und mesenchymalen Stammzellen (Zellen, die keine Informationen enthalten, befinden sich in Fettgewebe, Knorpel und Muskelgewebe).

Wenn die anfängliche Entzündungsreaktion am Ort der Verletzung stark genug ist, entwickelt sie sich zu einer systemischen Entzündungsreaktion, dem so genannten systemischen Entzündungsreaktionssyndrom (SIRS), was eine Entzündungsreaktion des gesamten Körpers ohne nachgewiesene Infektionsquelle impliziert. Die Kriterien für die Diagnose des SIRS sind: Herzfrequenz höher als 90 bpm; Körpertemperatur unter 36°C oder über 38°C; Tachypnoe, Atemfrequenz über 20 Atemzüge pro Minute oder Kohlendioxid-Partialdruck im Blut unter 4,3 kPa (32 mm Hg); die Zahl der weißen Blutkörperchen, Leukozyten, kleiner als 4.000 Zellen in 1 mm³ oder größer als 12.000 Zellen in 1 mm³; oder das Vorhandensein von mehr als 10 % unreifen Neutrophilen. Eine destruktive immunologische Entzündungskaskade kann die Heilung verhindern oder verzögern.

Gleichzeitig wird das kompensatorische antiinflammatorische Response-Syndrom (CARS) initiiert, das die immunologische Reaktion mit dem Ziel der Wiederherstellung der immunologischen Homöostase einschließt. Es ist gekennzeichnet durch: eine reduzierte Zytokinantwort von Monozyten auf die Stimulation; eine reduzierte Anzahl antigenpräsentierender Rezeptoren (humane Leukozytenantigene oder HLA) auf Monozyten; ein erhöhter Spiegel von IL-10, einem entzündungshemmenden Zytokin; Lymphozyten-Apoptose (T-Zellen); Lymphozytendysfunktion, d. h. verringerte Proliferation; reduzierte proinflammatorische Th1-Zytokinproduktion (eine Verschiebung der Homöostase in Richtung des Th2-Phänotyps, erleichtert durch die regulatorischen T-Lymphozyten). Es manifestiert sich klinisch als Hautallergie, Hypothermie und Leukopenie. Weitere Kriterien sind erhöhte Spiegel von C-reaktiven Proteinen, Laktaten und Hyperglykämie. Wenn die immunsuppressive Reaktion anhält, kann dies die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Infektion und die Unfähigkeit, sich gegen die Infektion zu wehren, erhöhen, was zur Entwicklung einer Sepsis, multiplem Organversagen und Tod führen kann.

Aufgrund der breiten klinischen und Laborkriterien, die sowohl die SIRS- als auch die CARS-Begriffe umfassen, sind sie nicht die besten Begriffe zur Beschreibung der immunologischen Reaktion auf ein Trauma, und es wurde ein neuer Begriff eingeführt – die posttraumatische Immunsuppression (PTI), charakterisiert durch: eine Veränderung der immunologischen Zellen (Neutrophilie, Monozytose, erhöhte Anzahl mesenchymaler Stromazellen, verringerte Expression von HLA-DR auf Monozyten, verringerte Funktion natürlicher Killerzellen (NK), erhöhte Apoptose von Lymphozyten, eine Verschiebung der Homöostase in Richtung Th2 Phänotyp erleichtert durch Treg-Lymphozyten – CD4+CD25+CD127-); eine Veränderung der Produktionsniveaus verschiedener Zytokine (entzündungshemmende Zytokine): IL-10, IL-4; entzündungshemmendes und entzündungsförderndes Zytokin: IL-6; entzündungsfördernde Zytokine IL-2, TNF-α, IFN-γ); die Aktivierung des Komplementsystems (C5a und C3a über Faktor VII - Gewebefaktorsystem, aktiviert durch Zellschädigung).

Die posttraumatische Immunsuppression kann durch Transfusionen, Blutungen, Stress, erhebliche chirurgische Eingriffe und immunsuppressive Medikamente verschlimmert werden.

Die Forschung hat gezeigt, dass die Treg-Lymphozyten CD4+CD25+CD127- eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der erworbenen und angeborenen Immunität spielen (die 6-8 % aller CD4+-Lymphozyten ausmachen).

Die normale Funktion von Treg-Lymphozyten ist die Unterdrückung der T-Zell-Antwort gegen ihre eigenen Antigene.

Das Stoppen der Blutung verhindert das Auftreten einer Anämie sowie die Notwendigkeit einer Transfusion von Blutprodukten, die zur Entwicklung der posttraumatischen Immunsuppression (PTI) führen.

Die Überwachung des immunologischen Status von Patienten mit dem Verständnis des PTI-Mechanismus kann eine rechtzeitige und individuelle Modulation des immunologischen Status mit vorgeplanten Verfahren (Verhinderung von Blutungen, Anämie, Vermeidung von Transfusionen) und/oder Immuntherapie (Medikamente und Nährstoffe) ermöglichen und dadurch verhindern das Auftreten von Komplikationen, wie Infektionen. Infektionen können zu Sepsis und multiplem Organversagen führen und schließlich für den Patienten tödlich sein.

Die Forschung hat bewiesen, dass die Treg-Lymphozyten CD4+CD25+CD127- eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der erworbenen und angeborenen Immunität spielen (die 6-8 % aller CD4+-Lymphozyten ausmachen).

Die normale Funktion von Treg-Lymphozyten ist die Unterdrückung der T-Zell-Antwort gegen ihre eigenen Antigene.

Es gibt zwei Haupttypen von regulatorischen Lymphozyten: natürliche Treg, die hauptsächlich im Thymus entwickelt werden, und induzierbare Treg, die in der Peripherie entstehen, nachdem sie Zytokinen, Antigen-präsentierenden Zellen oder immunsuppressiven Medikamenten ausgesetzt wurden. Es kann schwierig sein, diese beiden Lymphozyten-Treg-Populationen in vivo zu unterscheiden. Dennoch ist bekannt, dass unterschiedliche Stadien der Infektion unterschiedliche Regelungen erfordern. Akute Infektionen, Gewebeschäden, Entzündungen, die durch die angeborene Immunantwort verursacht werden, werden begrenzt, d. h. lokal über natürliche Treg-Lymphozyten kontrolliert. Dieser Mechanismus löst die Aktivierung induzierbarer Treg-Lymphozyten aus.

1995 wurde erstmals beschrieben, dass die Unterdrückung von CD4+ T-Lymphozyten durch eine niedrige T-Zellpopulation mit der CD4+ CD25+ Expression verursacht wird. Natürliche Treg-Lymphozyten haben neben der Zugehörigkeit zur CD4+-T-Zellpopulation einen CD25+-Rezeptor, eine α-Rezeptorkette für IL-2 und einen Rezeptor für das zytotoxische T-lymphozytische Antigen 4 (CTLA 4), den Tumornekrosefaktor-Rezeptor (TNF), unterscheidet sich aber von den aktivierten T-Zellen durch die Expression des Transkriptionsfaktors FoxP3 (mit dem FoxP3-Gen kodierter Transkriptionsfaktor). Die Expression von CD 127lo, einem α-Ketten-Rezeptor für das Interleukin 7, ermöglicht es uns, mittels Durchflusszytometrie Treg-Lymphozyten von den aktivierten T-Lymphozyten zu unterscheiden. Die Zahl der CD25+CD127lo-Zellen korreliert mit der Zahl der CD25+FoxP3+-Zellen im peripheren Blut.

Verschiedene Studien zeigen, dass die Anwendung der 3-Farben-Durchflusszytometrie eine geringe Variation des Prozentsatzes der Treg-Lymphozyten im peripheren Blut von 6,35 % bis 8,34 % zeigt.

Es gibt eine Reihe verschiedener Mechanismen, die eine Regulation durch die Verwendung der Treg-Lymphozyten erreichen: die langfristige Interaktion mit dendritischen Zellen (DC), wodurch die Funktion antigenpräsentierender Zellen (APC) moduliert wird, die Produktion des entzündungshemmenden Zytokins, IL-10 und die CTLA4-Expression auf Treg-Zellen, die das Enzym Indolamin-2,3-Dioxygenase (IDO) in APC induziert, das die Aminosäure Tryptophan abbaut, deren Fehlen die Aktivierung von T-Zellen hemmt und T-Zell-Apoptose induziert. Treg-Lymphozyten induzieren auch die Apoptose von Monozyten und beeinflussen die geringere Expression von HLA-DR auf Monozyten, wodurch sie direkt die angeborene immunologische Antwort beeinflussen.

Erhöhte, unterdrückende Aktivität von Treg-Zellen bei Traumata verhindert die schützende Th1-Antwort für bis zu 7 Tage im Vergleich zur gesunden Bevölkerung.