Het immunomodulerende effect van antrifibrinolytica (tranexaminezuur) bij totale knieartroplastiek

De toediening van tranexaminezuur (TRAXA), een antifibrinolyticum, blokkeert de primaire fibrinolyse en daarmee de bloeding in de vroege postoperatieve periode. Significante chirurgische ingrepen, evenals trauma, initiëren een vergelijkbaar dynamisch homeostatisch mechanisme tussen het ontstaan ​​van een stolsel (primaire en secundaire hemostase) en het oplossen ervan (fibrinolyse). Antifibrinolytica worden in eerste instantie gebruikt bij patiënten met een versnelde fibrinolyse van verschillende pathogenese. Het is echter bewezen dat ze effectief zijn bij het verminderen van bloedingen bij patiënten die significante chirurgische ingrepen met normale fibrinolyse hebben ondergaan, met gebruik van een geschikte chirurgische techniek.

Een farmacokinetische studie heeft aangetoond dat de maximale fibrinolytische activiteit 6 uur na de incisie aanwezig is en 18 uur aanhoudt bij totale knie- en heupartroplastiek. De toediening van tranexaminezuur bij optionele orthopedische chirurgie van totale heup- (THA) en knie-artroplastiek (TKA) vermindert de postoperatieve bloeding, evenals het aantal en het volume van het postoperatieve autologe bloed.

Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie CRAS-2 heeft gevalideerd dat de vroege posttraumatische toediening van tranexaminezuur, binnen 8 uur na het letsel, bij volwassen patiënten met trauma's of bij patiënten met het risico op significante bloedingen, het sterftecijfer verlaagt .

Het tranexaminezuur is een synthetisch derivaat van lysine, een aminozuur dat de lysinebindingsplaatsen van het plasminogeenmolecuul blokkeert, die essentieel zijn voor de hechting aan fibrine. Dit mechanisme remt de activering van plasminogeen via een plasminogeenactivator die ook aan fibrine bindt. Het voorkomt dus de omzetting van plasminogeen in plasmine, wat essentieel is voor het oplossen van fibrine, het integrale element van een stabiel stolsel. Het tweede belangrijke antifibrinolytische effect is het blokkeren van de lysinebindingsplaatsen op het vrije plasminemolecuul dat al is gevormd door de omzetting van het plasminogeen. Dit remt de binding aan fibrine en het TRAXA-plasminecomplex wordt snel geïnactiveerd met het α-2-antiplasmine en α-2-macroglobuline. De biologische halfwaardetijd is ongeveer 2-3 uur.

Een trauma in het organisme triggert de immunologische respons. De initiële immunologische reactie vindt plaats op de plaats van de verwonding en wordt een ontsteking genoemd. De ontstekingsreactie wordt gekenmerkt door een complexe interactie van macrofagen (een soort leukocyten die zich ontwikkelen uit monocyten en deel uitmaken van het mononucleaire fagocytensysteem, waarvan de hoofdtaak fagocytose is, d.w.z. het verwijderen van vreemd materiaal uit het organisme, het uitvoeren van de immunologische functie - de afweer tegen vreemd materiaal - antigenen, en de regulatie van de ontsteking via interleukinen die ze afscheiden - IL1, IL-2, TNF) en dendritische cellen (antigeenpresenterende cellen), met als gevolg het vrijkomen van cytokines (interleukinen - glycoproteïnen die interacties tussen cellen reguleren) en chemokine (kleine eiwitten uit de cytokinegroep - in staat om chemotaxis, celmigratie te induceren), en de activering van de neutrofielen, monocyten en mesenchymale stamcellen (cellen die geen informatie bevatten, gelokaliseerd in vetweefsel, kraakbeen en spierweefsel).

Als de initiële ontstekingsreactie op de plaats van de verwonding sterk genoeg is, zal deze zich ontwikkelen tot een systemische ontstekingsreactie, systemisch ontstekingsreactiesyndroom (SIRS) genoemd, wat een ontstekingsreactie van het hele lichaam inhoudt zonder een bewezen infectiebron. De criteria voor de diagnose van de SIRS zijn: hartslag hoger dan 90 spm; lichaamstemperatuur lager dan 36°C of hoger dan 38°C; tachypneu, ademhalingsfrequentie hoger dan 20 ademhalingen per minuut of de partiële kooldioxidedruk in het bloed lager dan 4,3 kPa (32 mm Hg); het aantal witte bloedcellen, leukocyten, lager dan 4.000 cellen in 1 mm³ of hoger dan 12.000 cellen in 1 mm³; of de aanwezigheid van meer dan 10% onrijpe neutrofielen. Een destructieve immunologische inflammatoire cascade kan genezing voorkomen of vertragen.

Tegelijkertijd wordt het compensatoire anti-inflammatoire responssyndroom (CARS) geïnitieerd, dat de immunologische respons omvat met als doel de immunologische homeostase te herstellen. Het wordt gekenmerkt door: een verminderde cytokinerespons van monocyten op de stimulatie; een verminderd aantal antigeenpresenterende receptoren (humane leukocytenantigenen of HLA) op monocyten; een verhoogd niveau van IL-10, een ontstekingsremmend cytokine; apoptose van lymfocyten (T-cellen); disfunctie van lymfocyten, d.w.z. verminderde proliferatie; verminderde Th1-pro-inflammatoire cytokineproductie (een verschuiving in homeostase naar het Th2-fenotype gefaciliteerd door de regulerende T-lymfocyten). Het manifesteert zich klinisch als huidallergie, hypothermie en leukopenie. Aanvullende criteria zijn onder meer verhoogde niveaus van C-reactieve eiwitten, lactaten en hyperglykemie. Als de immunosuppressieve respons aanhoudt, kan dit de kans op het optreden van een infectie en het onvermogen om zich tegen de infectie te verdedigen vergroten, wat kan leiden tot de ontwikkeling van sepsis, meervoudig orgaanfalen en overlijden.

Vanwege de brede klinische en laboratoriumcriteria die zowel de SIRS- als de CARS-termen omvatten, zijn dit niet de beste termen om de immunologische respons op een trauma te beschrijven, en er is een nieuwe term geïntroduceerd - de posttraumatische immunosuppressie (PTI), gekenmerkt door: een verandering van de immunologische cellen (neutrofilie, monocytose, verhoogd aantal mesenchymale stromale cellen, verminderde expressie van HLA-DR op monocyten, verminderde functie van natural killer (NK)-cellen, verhoogde lymfocytenapoptose, een verschuiving in homeostase naar de Th2 fenotype gefaciliteerd door Treg-lymfocyten - CD4+CD25+CD127-); een verandering in productieniveaus van verschillende cytokines (ontstekingsremmende cytokines): IL-10, IL-4; anti- en pro-inflammatoire cytokine: IL-6; pro-inflammatoire cytokinen IL-2, TNF-a, IFN-y); de activering van het complementsysteem (C5a en C3a via factor VII - weefselfactorsysteem, geactiveerd door celbeschadiging).

Posttraumatische immunosuppressie kan worden verergerd door transfusie, bloedingen, stress, ingrijpende chirurgische ingrepen en immunosuppressiva.

Het onderzoek heeft aangetoond dat Treg-lymfocyten CD4+CD25+CD127- een belangrijke rol spelen bij het beheersen van de verworven en aangeboren immuniteit (bestaande uit 6-8% van alle CD4+-lymfocyten).

De normale functie van Treg-lymfocyten is de onderdrukking van de T-celrespons tegen zijn eigen antigenen.

Het stoppen van de bloeding voorkomt het optreden van bloedarmoede, evenals de noodzaak van transfusie van bloedproducten, wat leidt tot het ontwikkelen van posttraumatische immunosuppressie (PTI).

Het monitoren van de immunologische status van patiënten met begrip van het PTI-mechanisme kan tijdige en individuele modulatie van de immunologische status mogelijk maken met vooraf geplande procedures (voorkomen van bloedingen, bloedarmoede, vermijden van transfusie) en/of immunotherapie (geneesmiddelen en voedingsstoffen), en daarmee voorkomen het optreden van complicaties, zoals infecties. Infecties kunnen leiden tot sepsis en meervoudig orgaanfalen en uiteindelijk dodelijk zijn voor de patiënt.

Het onderzoek heeft aangetoond dat Treg-lymfocyten CD4+CD25+CD127- een belangrijke rol spelen bij het beheersen van de verworven en aangeboren immuniteit (bestaande uit 6-8% van alle CD4+-lymfocyten).

De normale functie van Treg-lymfocyten is de onderdrukking van de T-celrespons tegen zijn eigen antigenen.

Er zijn twee hoofdtypen regulerende lymfocyten: natuurlijke Treg, die meestal in de thymus worden ontwikkeld, en induceerbare Treg, die in de periferie ontstaan ​​na blootstelling aan cytokines, antigeenpresenterende cellen of immunosuppressiva. Het kan moeilijk zijn om deze twee Treg-populaties van lymfocyten in vivo te differentiëren. Toch is bekend dat verschillende stadia van de infectie verschillende regelgeving vereisen. Acute infectie, weefselbeschadiging, ontsteking veroorzaakt door de aangeboren immunologische respons is beperkt, d.w.z. lokaal gecontroleerd via natuurlijke Treg-lymfocyten. Dit mechanisme activeert de activering van induceerbare Treg-lymfocyten.

Voor het eerst, in 1995, werd beschreven dat de onderdrukking van CD4+ T-lymfocyten wordt veroorzaakt door een lage T-celpopulatie met de CD4+ CD25+ expressie. Natuurlijke Treg-lymfocyten behoren niet alleen tot de CD4+ T-celpopulatie, maar hebben ook een CD25+-receptor, een α-receptorketen voor IL-2 en een receptor voor het cytotoxische T-lymfocytische antigeen 4 (CTLA 4), de tumornecrosefactorreceptor. (TNF), maar het verschilt van de geactiveerde T-cellen door de expressie van de transcriptiefactor FoxP3 (transcriptiefactor gecodeerd met het FoxP3-gen). De expressie van CD 127lo, een α-ketenreceptor voor interleukine 7 stelt ons in staat Treg-lymfocyten te onderscheiden van de geactiveerde T-lymfocyten via flowcytometrie. Het aantal CD25+CD127lo-cellen correleert met het aantal CD25+FoxP3+-cellen in het perifere bloed.

Verschillende onderzoeken tonen aan dat de toepassing van de 3-kleuren flowcytometrie een kleine variatie laat zien in het percentage Treg-lymfocyten in het perifere bloed van 6,35% tot 8,34%.

Er zijn een aantal verschillende mechanismen die regulering bereiken door gebruik te maken van de Treg-lymfocyten: de langdurige interactie met dendritische cellen (DC), waardoor de functie van antigeenpresenterende cellen (APC) wordt gemoduleerd, de productie van het ontstekingsremmende cytokine, IL-10 en de CTLA4-expressie op Treg-cellen die het enzym indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in APC induceren dat het aminozuur tryptofaan afbreekt, waarvan het ontbreken de activering van T-cellen remt en T-cel-apoptose induceert. Treg-lymfocyten induceren ook de apoptose van monocyten en beïnvloeden de lagere expressie van HLA-DR op monocyten, waardoor ze rechtstreeks de aangeboren immunologische respons beïnvloeden.

Verhoogde, onderdrukkende activiteit van Treg-cellen bij trauma's verhindert de beschermende Th1-respons tot 7 dagen in vergelijking met de gezonde populatie.