Den immunmodulerende virkning af antrifibrinolytisk (tranexamsyre) i total knæarthroplastik

Administrationen af ​​tranexamsyren (TRAXA), et antifibrinolytikum, blokerer primær fibrinolyse, og dermed blødningen, i den tidlige postoperative periode. Betydelige kirurgiske operationer såvel som traumer initierer en lignende dynamisk homøostatisk mekanisme mellem dannelsen af ​​en koagel (primær og sekundær hæmostase) og dens opløsning (fibrinolyse). Antifibrinolytika bruges i første omgang til patienter med en accelereret fibrinolyse af forskellige patogeneser. Imidlertid har de vist sig effektive til at reducere blødninger hos patienter, der har gennemgået betydelige kirurgiske operationer med normal fibrinolyse, ved brug af en passende kirurgisk teknik.

En farmakokinetisk undersøgelse har vist, at den maksimale fibrinolytiske aktivitet er til stede i 6 timer efter snittet, og den varer ved i 18 timer ved total knæ- og hoftearthroplastik. Administrationen af ​​tranexamsyren ved valgfri ortopædkirurgi af total hofte (THA) og knæ (TKA) artroplastik reducerer den postoperative blødning samt antallet og volumen af ​​det postoperative autologe blod.

Et randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg CRAS-2 har valideret, at tidlig posttraumatisk administration af tranexamsyren inden for 8 timer efter skaden, hos voksne patienter med traumer eller hos patienter med risiko for betydelige blødninger, reducerer dødeligheden. .

Tranexamsyren er et syntetisk derivat af lysin, en aminosyre, som blokerer lysinbindingssteder i plasminogenmolekylet, som er essentielle for dets binding til fibrin. Denne mekanisme hæmmer plasminogenaktiveringen via en plasminogenaktivator, som også binder til fibrin. Det forhindrer således omdannelsen af ​​plasminogen til plasmin, som er afgørende for fibrinopløsning, det integrerede element i en stabil koagel. Den anden vigtige antifibrinolytiske virkning er at blokere lysinbindingsstederne på det frie plasminmolekyle, som allerede er blevet dannet gennem omdannelsen fra plasminogenet. Dette hæmmer dets binding til fibrin, og TRAXA-plasminkomplekset inaktiveres hurtigt med α-2-antiplasmin og α-2-makroglobulin. Biologisk halveringstid er cirka 2-3 timer.

Et traume i organismen udløser det immunologiske respons. Den indledende immunologiske reaktion opstår på stedet for skaden, og det kaldes en betændelse. Den inflammatoriske reaktion er karakteriseret ved en kompleks interaktion mellem makrofager (en type leukocytter, der udvikler sig fra monocytter og er en del af det mononukleære fagocytsystem, hvis hovedopgave er fagocytose, dvs. fjernelse af fremmed materiale fra organismen, der udfører immunologisk funktion - forsvaret mod fremmed materiel - antigener og reguleringen af ​​inflammationen via interleukiner, som de udskiller - IL1, IL-2,TNF) og dendritiske celler (antigenpræsenterende celler), hvis konsekvens er frigivelsen af ​​cytokiner (interleukiner - glykoproteiner, der regulerer interaktioner mellem celler) og kemokin (små proteiner fra cytokingruppen - i stand til at inducere kemotaksi, cellemigration) og aktiveringen af ​​neutrofiler, monocytter og mesenkymale stamceller (celler, der ikke indeholder nogen information, placeret i fedtvæv, brusk og muskelvæv).

Hvis den indledende inflammatoriske respons på skadesstedet er stærk nok, vil den udvikle sig til en systemisk inflammatorisk respons, kaldet systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS), som indebærer en inflammatorisk respons i hele kroppen uden en dokumenteret kilde til infektion. Kriterierne for diagnosticering af SIRS er: hjertefrekvens højere end 90 bpm; kropstemperatur lavere end 36°C eller højere end 38°C; takypnø, respirationsfrekvens højere end 20 vejrtrækninger pr. minut eller partialtrykket af kuldioxid i blodet lavere end 4,3 kPa (32 mm Hg); antallet af hvide blodlegemer, leukocytter, mindre end 4.000 celler i 1 mm³ eller højere end 12.000 celler i 1 mm³; eller tilstedeværelsen af ​​mere end 10 % af umodne neutrofiler. En destruktiv immunologisk inflammatorisk kaskade kan forhindre eller forsinke heling.

Samtidig påbegyndes det kompensatoriske antiinflammatoriske responssyndrom (CARS), som omfatter det immunologiske respons med det formål at genetablere den immunologiske homeostase. Det er kendetegnet ved: et reduceret cytokinrespons af monocytter på stimuleringen; et reduceret antal antigenpræsenterende receptorer (humane leukocytantigener eller HLA) på monocytter; et øget niveau af IL-10, et antiinflammatorisk cytokin; lymfocytapoptose (T-celler); lymfocytdysfunktion, dvs. reduceret proliferation; reduceret Th1 proinflammatorisk cytokinproduktion (et skift i homoeostase mod Th2-fænotypen lettet af de regulatoriske T-lymfocytter). Det manifesterer sig klinisk som hudallergi, hypotermi og leukopeni. Yderligere kriterier omfatter forhøjede niveauer af C-reaktive proteiner, laktater og hyperglykæmi. Hvis det immunsuppressive respons fortsætter, kan det øge muligheden for, at en infektion opstår, og den manglende evne til at forsvare sig mod infektionen, hvilket kan resultere i udvikling af sepsis, multipel organsvigt og død.

På grund af de brede kliniske og laboratoriekriterier, som både SIRS- og CARS-udtrykkene inkluderer, er de ikke de bedste udtryk til at beskrive den immunologiske reaktion på et traume, og et nyt udtryk er blevet introduceret - den posttraumatiske immunsuppression (PTI), karakteriseret ved af: en ændring på de immunologiske celler (neutrofili, monocytose, øget antal mesenchymale stromaceller, reduceret ekspression af HLA-DR på monocytter, nedsat funktion af naturlige dræberceller (NK), øget lymfocytapoptose, et skift i homøostase mod Th2 fænotype faciliteret af Treg-lymfocytter - CD4+CD25+CD127-); en ændring i produktionsniveauer af forskellige cytokiner (anti-inflammatoriske cytokiner): IL-10, IL-4; anti- og pro-inflammatorisk cytokin: IL-6; pro-inflammatoriske cytokiner IL-2, TNF-a, IFN-y); aktiveringen af ​​komplementsystemet (C5a og C3a via faktor VII - vævsfaktorsystem, aktiveret af celleskade).

Posttraumatisk immunsuppression kan forværres af transfusion, blødning, stress, betydelig kirurgisk operation og immunsuppressive lægemidler.

Forskningen har vist, at Treg-lymfocytter CD4+CD25+CD127- har en vigtig rolle i at kontrollere den erhvervede og medfødte immunitet (som omfatter 6-8% af alle CD4+-lymfocytter).

Treg-lymfocytternes normale funktion er undertrykkelsen af ​​T-celleresponset mod dets egne antigener.

Stopning af blødning forhindrer forekomsten af ​​anæmi, samt behovet for transfusion af blodprodukter, som fører til udvikling af den posttraumatiske immunsuppression (PTI).

Overvågning af patienters immunologiske status med forståelse af PTI-mekanismen kan muliggøre rettidig og individuel modulering af den immunologiske status med forud planlagte procedurer (forebyggelse af blødning, anæmi, undgåelse af transfusion) og/eller immunterapi (lægemidler og næringsstoffer) og derved forebygge forekomsten af ​​komplikationer, såsom infektioner. Infektioner kan resultere i sepsis og multipel-organsvigt og i sidste ende være dødelig for patienten.

Forskningen har bevist, at Treg-lymfocytter CD4+CD25+CD127- har en vigtig rolle i at kontrollere den erhvervede og medfødte immunitet (omfattende 6-8% af alle CD4+-lymfocytter).

Treg-lymfocytternes normale funktion er undertrykkelsen af ​​T-celleresponset mod dets egne antigener.

Der er to hovedtyper af regulatoriske lymfocytter: naturlige Treg, som for det meste udvikles i thymus, og inducerbare Treg, som opstår i periferien efter at være blevet udsat for cytokiner, antigenpræsenterende celler eller immunsuppressive lægemidler. Det kan være svært at differentiere disse to lymfocyt-Treg-populationer in vivo. Ikke desto mindre er det kendt, at forskellige stadier af infektionen kræver forskellige regler. Akut infektion, vævsskade, inflammation forårsaget af det medfødte immunologiske respons er begrænset, dvs. lokalt kontrolleret via naturlige Treg-lymfocytter. Denne mekanisme udløser aktiveringen af ​​inducerbare Treg-lymfocytter.

For første gang, i 1995, blev det beskrevet, at undertrykkelsen af ​​CD4+ T-lymfocytter er forårsaget af en lav T-cellepopulation med CD4+ CD25+-ekspressionen. Naturlige Treg-lymfocytter har, udover at tilhøre CD4+ T-cellepopulationen, en CD25+-receptor, en α-receptorkæde for IL-2 og en receptor for det cytotoksiske T-lymfocytiske antigen 4 (CTLA 4), tumornekrosefaktorreceptoren (TNF), men den adskiller sig fra de aktiverede T-celler ved ekspressionen af ​​transkriptionsfaktoren FoxP3 (transkriptionsfaktor kodet med FoxP3-genet). Ekspressionen af ​​CD 127lo, en α-kæde receptor for interleukin 7, gør os i stand til at differentiere Treg lymfocytter fra de aktiverede T-lymfocytter via flowcytometri. Antallet af CD25+CD127lo-celler korrelerer med antallet af CD25+FoxP3+-celler i det perifere blod.

Forskellige undersøgelser viser, at anvendelsen af ​​3-farvet flowcytometri viser en lille variation i procentdelen af ​​Treg-lymfocytter i det perifere blod fra 6,35 % til 8,34 %.

Der er en række forskellige mekanismer, som opnår regulering ved at bruge Treg-lymfocytterne: den langsigtede interaktion med dendritiske celler (DC), der derved modulerer funktionen af ​​antigen-præsenterende celler (APC), produktionen af ​​det antiinflammatoriske cytokin, IL-10 og CTLA4-ekspressionen på Treg-celler, som inducerer enzymet indolamin 2,3-dioxygenase (IDO) i APC, som nedbryder aminosyren tryptophan, hvis mangel hæmmer aktiveringen af ​​T-celler og inducerer T-celle-apoptose. Treg-lymfocytter inducerer også apoptose af monocytter og påvirker den lavere ekspression af HLA-DR på monocytter, hvorved de direkte påvirker det medfødte immunologiske respons.

Forhøjet, undertrykkende aktivitet af Treg-celler i traumer forhindrer det beskyttende Th1-respons i op til 7 dage sammenlignet med den raske befolkning.