PD-1 ICI 抵抗性を有する進行非小細胞肺癌患者に対するプレシジョン イムノ オンコロジー (PIONeeR)

包含基準:

• -インフォームドコンセントフォーム（ICF）およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを与えることができ、喜んで提供します。 スクリーニング評価を含む、プロトコル関連の手順を実行する前に、患者から得られた書面によるインフォームドコンセント。
• 年齢 > 18 歳。
• -患者は進行性（証明された進行期）または再発NSCLCの組織学的に確認された診断を受けている必要があります（扁平上皮と非扁平上皮の両方の病理が受け入れられます; NSCLCとSCLCが混在する患者は不適格です）
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
• 体重 >35kg
• -単剤療法（ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブを含む）で登録された2番目または3番目のPD1またはPD-L1阻害剤の6週間以上、または12週間以上の後に放射線学的進行の証拠がある患者 PD-1またはPD -L1 阻害剤とプラチナベースの化学療法の併用。維持療法で免疫療法を受けた患者は、PD-1/L1 阻害剤を含むレジメンを 1 つしか受けていない可能性があります。 免疫療法とこの研究への参加の間の介入治療は許可されていません。
• 既知の実行可能な分子変化 (EGFR 活性化変異、ALK 再構成、ROS1 再構成) を有する患者は、市販の特異的阻害剤を投与されている必要があります。
• 患者は、PD-1 ICI 開始前に行われる PD-L1 評価のために、標準的な腫瘍生検からの利用可能なアーカイブ組織を持っている必要があります。

• 1週目1日目の時点で、中枢神経系（CNS）転移のある被験者は治療を受けており、無症候性であり、以下を満たす必要があります。

  1. -手術、放射線、および/またはコルチコステロイドを含むがこれらに限定されない同時治療なし
  2. -CNS治療後少なくとも14日、CNS転移または放射線の後遺症の症状がなく、臨床的に安定しており、コルチコステロイドの最後の投与から少なくとも14日注：臨床症状または臍帯圧迫または軟髄膜疾患のある被験者は研究から除外されます

• 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

  1. -ヘモグロビン≧10.0 g/dL（このレベルを達成するための輸血は、最初の治験薬投与から2週間以内に許可されていません）
  2. -絶対好中球数（ANC）1.5 x（> 1500 / mm3）（最初の治験薬投与から4週間以内に成長因子が安定している）
  3. -血小板数≥100 x 109 / L（> 100,000 / mm3）（このレベルを達成するための輸血は、最初の治験薬投与から2週間以内に許可されていません）
  4. -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、確認されたギルバート症候群の患者には適用されません（溶血または肝臓の病理がない場合に主に抱合されていない持続性または再発性高ビリルビン血症の患者の上限なし、肝転移のある患者の場合は≤3 x ULN）許可されます医師と相談した場合のみ。
  5. -正常な甲状腺機能、潜在性甲状腺機能低下症（TSH < 10 mIU/mL）、または制御された甲状腺障害がある
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 機関の正常上限値 (肝転移が存在しない場合、その場合は ULN の 5 倍以下でなければならない)
  7. -Cockcroft-Gault式（Cockcroft and Gault 1976）またはクレアチニンクリアランスを決定するための24時間尿収集による測定クレアチニンクリアランス（CL）> 45 mL /分または計算クレアチニンCL> 45 mL /分。
• 女性は授乳してはいけません

除外基準:

• 自由を剥奪された個人、または家庭教師の権限下に置かれた個人
• -患者がインフォームドコンセントを理解、読んだり、署名したりできない
• -RECIST基準1.1による測定可能な標的病変の欠如
• 症候性または未治療の脳転移
• ドセタキセルによる以前の治療
• -デュルバルマブAZD6738、メディ9447、モナリズマブによる以前の無作為化または治療
• -別の臨床研究への同時登録、それが観察的（非介入的）臨床研究であるか、介入研究のフォローアップ期間中でない限り

• 以下のイベントを伴うPD1またはPD-L1阻害剤による以前の治療:

  1. -以前の免疫療法の永久的な中止につながる毒性を経験してはなりません。
  2. 以前の免疫療法を受けている間のすべてのAEは、この研究のスクリーニングの前に完全に解決またはベースラインまで解決されている必要があります。
  3. -以前の免疫療法を受けている間に、グレード3以上の免疫関連AEまたはあらゆるグレードの免疫関連の神経学的または眼のAEを経験してはなりません。
  4. -AEの管理のためにコルチコステロイド以外の追加の免疫抑制の使用を必要としてはならず、再チャレンジした場合にAEの再発を経験しておらず、現在、1日あたり10 mgを超えるプレドニゾンまたは同等の維持用量を必要としていない
  5. -ICIの進行とこの研究への参加の間に全身的な介入治療はありません
• -免疫療法の最後の投与は、治験薬の最初の投与の21日以内です。
• 患者は、骨転移に対して安定した用量のビスフォスフォネートまたはデノスマブを投与することができます。これらは、研究治療の少なくとも 5 日前に開始された限り、研究前および研究中に行われます。
• -デュルバルマブの初回投与前28日以内のステロイドまたはその他の免疫抑制薬の現在または以前の使用、生理的用量での鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイド、10 mg /日を超えないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド. -脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く、以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAEグレード2以上
• 緩和放射線療法（非標的病変に対する）は、サイクル1の1日目の少なくとも7日前に完了していなければなりません試験治療の最初の投与から28日以内の治療）。
• -IMPの初回投与前28日以内の主要な外科的処置（治験責任医師によって定義されたとおり）：患者は、主要な手術の影響から回復している必要があります注：緩和目的の孤立した病変の局所手術およびその他の処置（放射線療法）は許容されます。
• -同種臓器または幹細胞移植の歴史。
• -過去3か月以内に全身性免疫抑制薬で治療された、または以前に文書化された自己免疫関連の炎症性障害または臨床的に重度の自己免疫疾患の病歴（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、制御不能な高血圧、不安定狭心症、心不整脈、間質性肺疾患、下痢に関連する深刻な慢性胃腸疾患、または精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患。研究要件の遵守を制限する、有害事象が発生するリスクを大幅に高める、または患者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう

• 過去3年以内に活動中または治療されたその他の悪性腫瘍:

  1. 子宮頸部上皮内腫瘍、
  2. 非黒色腫皮膚がん、または病気の証拠のない悪性黒子
  3. 上皮内乳管癌（DCIS）、
  4. ステージ1のグレード1の子宮内膜がん、
  5. またはその他の固形腫瘍 治験に参加する前に5年以上病気の証拠がなく治癒的に治療された
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• フリデリシアの式を使用して心拍数で補正された平均 QT 間隔 (QTcF) 3 つの ECG から計算された ≥470 ms (5 分間隔で 15 分以内)この基準を維持する必要があるかどうかは不明です。 患者の安全と心電図は、必要に応じて相談する必要があります。
• 活動性原発性免疫不全症の病歴
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• -治験薬（IMP）の初回投与前30日以内に弱毒化生ワクチンを受領。

注: 患者は、登録されている場合、IP を受けている間、および IP の最後の投与後 30 日以内に生ワクチンを受けるべきではありません。

• -妊娠中または授乳中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングから他の薬剤と組み合わせたデュルバルマブの最終投与後180日までの効果的な避妊を採用する意思がない。
• -治験薬または治験薬賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギーまたは過敏症。
• -患者が研究に参加するのに不適切であり、患者が研究の手順、制限、および要件を遵守する可能性が低いという研究者による判断。
• 毛細血管拡張性運動失調症の診断
• -難治性の吐き気と嘔吐、慢性胃腸疾患または以前の重大な腸切除、臨床的に重大な後遺症
• -シトクロムP450 3A4（CYP3A4）またはP-糖タンパク質（P-gp）活性を大幅に調節する併用薬、ハーブサプリメントおよび/または食品を投与されている、または投与された患者（半減期5回のウォッシュアウト期間（最低2週間）、しかし3セントジョンズワートの場合は数週間）。 これらには、一般的なアゾール系抗真菌薬、マクロライド系抗生物質、その他の薬が含まれることに注意してください。
• -患者は処方薬または非処方薬、またはCYP3A4および/またはCYP2B6基質またはCYP3A4および/またはCYP2B6基質であることが知られている他の製品を持っていました 狭い治療指数。 CYP3A4 および/または CYP2B6 によって代謝される他の薬物への曝露が減少する可能性があり、追加のモニタリングが必要になる場合があります。付録 E を参照してください。
• ハーブのサプリメントや「民間療法」（および CYP3A 活性を大幅に調節する医薬品や食品）の使用は推奨されません。 必要に応じて、そのような製品は慎重に投与され、CRF に文書化された使用の理由があります。 詳細については、付録 E を参照してください。
• -相対的な低血圧（<90/60 mmHg）または臨床的に関連する起立性低血圧の患者 スクリーニング時の血圧の低下が20 mmHgを超える患者。

• -現在または過去6か月以内に次の心臓基準のいずれか（該当する場合、ニューヨーク心臓協会（NYHA）≥クラス2による）

  1. -脳灌流の問題のリスクがある患者、例えば、頸動脈狭窄または失神前または失神エピソードの病歴、TIAの病歴
  2. -臨床的介入を必要とする制御されていない高血圧（グレード2以上）
  3. 平均安静補正 QT 間隔 (QTc) は女性で 470 ミリ秒以上、男性で 450 ミリ秒以上、フレデリシア式を使用して 5 ～ 10 分間隔で 3 つの心電図 (ECG) から取得
  4. ペースメーカーや投薬でコントロールできない伝導異常。 完全な左脚ブロック、第 3 度心ブロック
  5. 低カリウム血症、先天性 QT 延長症候群、QT 延長症候群の直接の家族歴、40 歳未満の原因不明の突然死など、QTc 延長のリスクまたは不整脈イベントのリスクを高める要因
  6. 不安定狭心症または急性心筋梗塞
  7. -うっ血性心不全または既知の減少したLCEF <55％
  8. -INR≧1.5または肝機能障害の他の証拠。