Precizní imunoonkologie pro pokročilé pacienty s nemalobuněčným karcinomem plic s rezistencí na PD-1 ICI (PIONeeR)

Kritéria pro zařazení:

• Schopný a ochotný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas získaný od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových vyhodnocení.
• Věk > 18 let.
• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou diagnózu pokročilého (prokázaného pokročilého stadia) nebo recidivujícího NSCLC (akceptovány jsou dlaždicové i neskvamózní patologie; pacienti se smíšenou složkou NSCLC a SCLC nejsou způsobilí)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Tělesná hmotnost > 35 kg
• Pacienti s prokázanou radiologickou progresí po více než 6 týdnech registrované druhé nebo třetí linie PD1 nebo inhibitoru PD-L1 v monoterapii (zahrnující nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab) nebo déle než 12 týdnů u první linie PD-1 nebo PD -Inhibitor L1 v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny. Pacienti, kteří podstoupili imunoterapii v rámci udržovací léčby, mohou mít pouze jeden předchozí režim obsahující inhibitor PD-1/L1. Mezi imunoterapií a vstupem do této studie není povolena žádná intervenující léčba.
• Pacienti se známou účinnou molekulární alterací (aktivační mutace EGFR, přeuspořádání ALK, přeuspořádání ROS1) by měli dostat komerčně dostupný specifický inhibitor
• Pacienti musí mít k dispozici archivovanou tkáň ze standardní biopsie nádoru pro hodnocení PD-L1, provedené před zahájením PD-1 ICI.

• Od 1. týdne 1. dne musí být jedinci s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) léčeni a musí být asymptomatičtí a splňovat následující:

  1. Žádná souběžná léčba, včetně, ale bez omezení, chirurgie, ozařování a/nebo kortikosteroidů
  2. Minimálně 14 dní po léčbě CNS, klinicky stabilní bez příznaků metastáz do CNS nebo následků ozáření a alespoň 14 dní od poslední dávky kortikosteroidů POZNÁMKA: Jedinci s klinickými příznaky nebo kompresí míchy nebo s leptomeningeálním onemocněním jsou ze studie vyloučeni

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Hemoglobin ≥10,0 g/dl (transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů po prvním podání studovaného léku)
  2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) 1,5 x (> 1500 na mm3) (stabilní bez jakéhokoli růstového faktoru do 4 týdnů od prvního podání studovaného léku)
  3. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l (>100 000 na mm3) (transfuze k dosažení této hladiny není povolena do 2 týdnů po prvním podání studovaného léku)
  4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nebude vztahovat na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (bez horní hranice pro pacienty s přetrvávající nebo rekurentní hyperbilirubinémií, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie, ≤3 x ULN u pacientů s jaterními metastázami), kterým bude povolen pouze po konzultaci se svým lékařem.
  5. Normální funkce štítné žlázy, subklinická hypotyreóza (TSH < 10 mIU/ml) nebo kontrolovaná porucha štítné žlázy
  6. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
  7. Naměřená clearance kreatininu (CL) >45 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu >45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.
• Ženy nesmí kojit

Kritéria vyloučení:

• Jedinci zbavení svobody nebo pod dohledem učitele
• Pacient není schopen porozumět, přečíst a/nebo podepsat informovaný souhlas
• Absence měřitelné cílové léze podle kritérií RECIST 1.1
• Jakékoli symptomatické nebo neléčené metastázy v mozku
• Jakákoli předchozí léčba docetaxelem
• Předchozí randomizace nebo léčba durvalumabem AZD6738, Medi9447, Monalizumab
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1 s následujícími příhodami:

  1. Nesmí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.
  2. Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.
  3. Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně.
  4. Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
  5. Žádná systémová intervenující léčba mezi progresí ICI a vstupem do této studie
• Poslední dávka imunoterapie ≤ 21 dní před první dávkou studovaného léku.
• Pacient může dostávat stabilní dávku bisfosfonátů nebo denosumabu pro kostní metastázy před a během studie, pokud byly zahájeny alespoň 5 dní před léčbou ve studii.
• Současné nebo předchozí užívání steroidů nebo jiných imunosupresivních léků během 28 dnů před první dávkou durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nepřesahují 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu . - Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení.
• Paliativní radioterapie (do necílové léze) musí být dokončena alespoň 7 dní před cyklem 1. den 1 (s výjimkou pacientů, kteří dostávají záření na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření, kteří musí mít ukončeno léčba do 28 dnů od první dávky hodnocené léčby).
• Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IMP: pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku Poznámka: Lokální chirurgie a další postupy (radioterapie) izolovaných lézí pro paliativní záměr jsou přijatelné.
• Historie alogenní transplantace orgánů nebo kmenových buněk.
• Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé poruchy související s autoimunitou léčené systémovými imunosupresivy během posledních 3 měsíců nebo klinicky závažné autoimunitní onemocnění v anamnéze (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

• Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo léčená během posledních tří let, s výjimkou:

  1. cervikální intraepiteliální neoplazie,
  2. nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  3. duktální karcinom in situ (DCIS),
  4. stadium 1 karcinomu endometria 1. stupně,
  5. nebo jiné solidní nádory kurativní bez známek onemocnění po dobu ≥ 5 let před vstupem do studie
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
• Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (do 15 minut s odstupem 5 minut) Pro durvalumab v kombinaci s látkou s proarytmickým potenciálem nebo tam, kde je účinek kombinace na QT není známo, zda by toto kritérium mělo být zachováno. Podle potřeby by měla být konzultována bezpečnost pacienta a srdeční EKG.
• Historie aktivní primární imunodeficience
• Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou hodnoceného léčivého přípravku (IMP).

Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.

• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 180 dnů po poslední dávce durvalumabu v kombinaci s jinou látkou.
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
• Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
• Diagnóza ataxie telangiektázie
• Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva s klinicky významnými následky
• Pacienti užívající nebo dostávající souběžně léky, bylinné doplňky a/nebo potraviny, které významně modulují aktivitu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo P-glykoproteinu (P-gp) (vymývací období 5 poločasů (minimálně 2 týdny), ale 3 týdne na třezalku tečkovanou). POZNÁMKA mezi ně patří běžná azolová antimykotika, makrolidová antibiotika a další léky.
• Pacient měl léky na předpis nebo bez předpisu nebo jiné produkty, o nichž je známo, že jsou substráty CYP3A4 a/nebo CYP2B6 nebo substráty CYP3A4 a/nebo CYP2B6 s úzkým terapeutickým indexem. Expozice dalším lékům metabolizovaným CYP3A4 a/nebo CYP2B6 může být snížena a může být nutné další sledování, viz Příloha E.
• Je třeba zabránit používání bylinných doplňků nebo „lidových léků“ (a léků a potravin, které významně modulují aktivitu CYP3A). Je-li to považováno za nutné, mohou být takové produkty podávány opatrně a důvod použití je zdokumentován v CRF. Další podrobnosti naleznete v příloze E.
• Pacienti s relativní hypotenzí (<90/60 mmHg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o >20 mmHg při screeningu.

• Jakékoli z následujících srdečních kritérií v současné době nebo během posledních 6 měsíců (od New York Heart Association (NYHA) ≥ třída 2, kde je to relevantní)

  1. Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. anamnéza karotidové stenózy nebo presynkopálních nebo synkopálních epizod, TIA v anamnéze
  2. Nekontrolovaná hypertenze (stupeň 2 nebo vyšší) vyžadující klinickou intervenci
  3. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) >470 ms pro ženy a >450 pro muže, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s odstupem 5-10 minut pomocí vzorce Fredericia
  4. Abnormalita vedení nekontrolovaná kardiostimulátorem nebo léky, např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
  5. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let
  6. Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu
  7. Městnavé srdeční selhání nebo známé snížení LCEF < 55 %
  8. INR ≥1,5 nebo jiné známky poruchy funkce jater.